Новые доказательства эффективности и безопасности применения ривароксабана в клинической практике

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.2.57-62

27.02.2016
Просмотров: 908

ФГБУ ДПО Центральная государственная медицинская академия УД Президента РФ, Москва

В статье рассматриваются современные подходы к усовершенствованию профилактики тромбоэмболических осложнений ­
у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с помощью нового перорального антикоагулянта ривароксабана. Обсуждаются результаты исследований по оценке эффективности и безопасности ривароксабана в клинической практике: недавно завершенного исследования XANTUS и продолжающегося в США постмаркетингового исследования по оценке безопасности ривароксабана. Результаты двух исследований, которые в совокупности включают более 45 000 пациентов из Европы, России, Канады и США, были представлены на Европейском конгрессе кардиологов 2015 г. (Лондон).

Внедрение в клиническую практику, оценка эффективности и безопасности применения новых пероральных антикоагулянтов (НПАК) относятся к числу важнейших задач современной кардиологии. До недавнего времени ­в большинстве случаев пероральная антикоагулянтная терапия (АКТ) проводилась с помощью антагониста витамина К варфарина. Однако в клинической практике АКТ варфарином имеет ряд ограничений в связи с особенностями фармакодинамики, фармакокинетики, фармакогенетики препарата и необходимостью регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО). Эффективная и безопасная терапия варфарином возможна только при индивидуальном подборе дозы и постоянном контроле МНО, так как за пределами целевого диапазона (МНО от 2,0 до 3,0) снижается антитромботический эффект варфарина или увеличивается риск развития геморрагических осложнений.

Ограничения и трудности применения варфарина для длительной АКТ явились предпосылками к созданию НПАК, которые бы имели предсказуемые фармакологические характеристики, низкое пищевое и лекарственное взаимодействие, применялись в фиксированных дозировках, не требовали регулярного лабораторного контроля показателей свертывания крови и обладали благоприятным соотношением риска и ожидаемой пользы [1, 2]. Отличие НПАК заключается в механизме их действия: новые препараты селективно блокируют активные формы отдельных факторов коагуляционного каскада [1—4].

Среди препаратов этой группы выделяют прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы Ха фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), фармакологические характеристики которых играют значительную роль в обеспечении эффективности и безопасности применения НПАК. К настоящему времени во многих клинических исследованиях получены доказательства эффективной АКТ при использовании препаратов нового поколения [1—3, 5—7].

Одним из НПАК является ривароксабан — первый селективный прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови. Этот фактор играет ключевую роль в коагуляционном каскаде, образуя протромбиназный комплекс с Vа фактором, ионами кальция и тромбоцитарными фосфолипидами, который преобразует протромбин в тромбин. Особенностью действия ривароксабана является то, что препарат регулирует образование тромбина за счет блокирования активности Ха фактора, не оказывая ­на тромбин прямого действия. Такой механизм действия обеспечивает более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация тромбина, поскольку одна молекула Ха фактора приводит к образованию около 1000 молекул тромбина [2, 5—9].

Препарат обладает высокой биодоступностью при приеме (натощак 66%,­­ с пищей 80—100%). Максимальная концентрация препарата в плазме­ крови и пик антикоагулянтного действия достигаются в течение 2—4 ч после приема внутрь. Период полувыведения составляет 5—13  ч. Примерно 2/3 препарата подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся часть выводится через почки ­в неизмененном виде [5, 8]. Возраст, пол, масса тела не оказывают сущест­венного влияния на фармакокинетику ривароксабана.

Внедренные в практику НПАК характеризуются благоприятным соотношением риска и пользы, но, как у всех лекарственных средств, у них есть риск развития побочных эффектов, среди которых самым опасным является внутреннее кровотечение. Результаты исследований II фазы ­по определению оптимальной дозировки ривароксабана свидетельствуют о том, что...

Список литературы

  1. Weitz J.I., Bates S.M. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853.
  2. Bounameaux H. The novel anticoagulants: entering a new era. Swiss Med Wkly 2009;139(5–6):60–64.
  3. Gilyarevsky S.R. The ratio of pharmacological and clinical effects of oral­ anticoagulant as a criterion for selecting the optimal medicine for prolonged­ prevention of thromboembolism. Kardiologiya 2014;12:63–71. Russian (Гиляревский С.Р. Соотношение фармакологических и клинических эффектов перорального антикоагулянта как критерий выбора оптимального препарата для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений. Кардиология 2014;12:63–71).
  4. Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol 2013;29(7):S24–33.
  5. Mueck W., Lensing A.W., Agnelli G., Decousus H., Prandoni P., Misselwitz F. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses ­ in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. ­Clin Pharmacokinet 2011;50:675–686.
  6. Ogilvie I.M., Newton N., Welner S.A., Cowell W., Lip G.Y. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010;123(7):638–645.
  7. Sulimov V.A., Napalkov D. A., Sokolova A.A. Comparative efficiency and safety of new oral anticoagulants. Rational pharmacotherapy ­in cardiology 2013;9(4):433–438. Russian (Сулимов В.А., Напалков Д.А., Соколова А.А. Сравнительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов. Рациональная фармакотерапия ­в кардиологии 2013;9(4):433–438).
  8. Haas S., Bode C., Norrving B., Turpie A.G. Practical guidance for using rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: balancing benefit and risk. Vasc Health Risk Manag 2014;10:101—114.
  9. Husted S., De Caterina R., Andreotti F. Arnesen H., Bachmann F., Huber K., Jespersen J., Kristensen S.D., Lip G. Y. H., Morais J., Rasmussen L.H., Siegbahn A., Storey R.F., Weitz J.I. ESC Working Group on Thrombosis Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): No longer new or novel. Thromb Haemost 2014;111(5):781–782.
  10. Laliberte F., Nelson W.W., Lefebvre P., Schein J.R., Rondeau-Leclaire J., Duh M.S. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675–690.
  11. Renda G., De Caterina R. The new oral anticoagulants in atrial fibrillation: once daily or twice daily? Vascul Pharmacol 2013;59(3–4):53–62.
  12. Sychev D.A., Ryabova A.V., Savelyeva M.I. Justification of frequency rate of use of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: look of the clinical pharmacologist. Clinical pharmacology and therapy 2014;23(1):75–80. Russian (Сычев Д.А., Рябова А.В., Савельева М.И.­ Обоснование кратности применения новых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий: взгляд клинического фармаколога. Клиническая фармакология и терапия 2014;23(1):75–80).
  13. Coleman C.I., Roberts M.S., Sobieraj D.M., Lee S., Alam T., Kaur R. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr Med Res Opin 2012;28:669–680.
  14. Wann L.S., Curtis A.B., January C.T., Ellenbogen K.A., Lowe J.E., Estes N.A., Page R.L., Ezekowitz M.D., Slotwiner D.J., Jackman W.M., Stevenson W.G., Tracy C.M., Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., Le Heuzey J..Y, Crijns H.J., Lowe J.E., Curtis A.B., Olsson S.B., Ellenbogen K.A., Prystowsky E.N., Halperin J.L., Tamargo J.L., Kay G.N., Jacobs A.K., Anderson J.L., Albert N., Hochman J.S., Buller C.E., Kushner F.G., Creager M.A., Ohman E.M., Ettinger S.M., Stevenson W.G., Guyton R.A., Tarkington L.G., Halperin J.L., Yancy C.W. ACCF/AHA/HRS. ACCF/AHA/HRS focused update ­on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;57:223–242.
  15. Camm A.J., Lip Y.H., De Caterina R., Savelieva I., Atar D., Hohnloser S.H., Hindricks G., Kirchhof P. 2012 focused update ­of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719–2747.
  16. Sulimov V.A., Golitsyn S.P., Panchenko E.P., Popov S.V., Revishvili A.Sh., Shubik Y.V. Russian Guidelines for the management of atrial fibrillation. Rational pharmacotherapy in cardiology 2011;4:3–80. Russian (Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П, Попов С.В., Ревишвили А.Ш., Шубик Ю.В. Рекомендации ВНОК и ВНОА ­по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2011;4:3–80).
  17. Storozhakov G.I., Gendlin G.E., Borisov S.N., Melekhov A.V. The use of oral anticoagulants in atrial fibrillation: the current state ­of problems and opportunities. Archive of internal medicine 2013;2:57–64.­ Russian (Сторожаков Г.И., Борисов С.Н., Гендлин Г.Е., Мелехов А.В. Применение пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий: современное состояние проблемы ­и новые возможности. Архивъ внутренней медицины 2013;2:57–64).
  18. Yavelov I.S., Moiseev S.V. Antitrombotic therapy in contemporary guidelines for the treatment of atrial fibrillation. Clinical pharmacology and therapy 2011;20(3):64–70. Russian (Явелов И.С., Моисеев С.В. Антитромботическая терапия в современных рекомендациях ­по лечению фибрилляции предсердий. Клиническая фармакология и терапия 2011;20(3):64–70).
  19. Goldstein L.B., Bushnell C.D., Adams R.J., Appel L.J., Braun L.T., Chaturvedi S., Creager M.A., Culebras A., Eckei R.H., Hart R.G., Hinchey J.A., Howard V.J., Jauch E.C., Levine S.R., Meschia J.F., Moore W.S., Nixon J.V., Pearson T.A. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from ­the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:517–584.
  20. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and stroke: concepts and controversies. Stroke 2001;32(3):803–808.
  21. Granger C.B., Armaganijan L.V. Newer oral anticoagulants should ­be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation and risk factors for stroke or thromboembolism. Circulation 2012;125:159–164.
  22. Lip G.Y.H., Larsen T.B., Skjoth F., Rasmussen L.H. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60(8):738–746.
  23. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
  24. Schneeweiss S., Gagne J.J., Patrick A.R., Choudkhry N.K., Avorn J. Comparative efficacy and safety of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5(4):480–486.
  25. Turpie A.G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart J 2007;29:155–165.
  26. Deitelzweig S. Practical considerations in the use of novel oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc Ther 2014;32(2):74–81.
  27. Bassand J.-P. Review of atrial fibrillation outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace 2012;14:312–324.
  28. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., Antz M., Hacke W., Oldgren J., Sinnaeve P., Camm A.J., Kirchhof P. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulantsin patients ­with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15(5):625–51.
  29. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., for the RE-LY Committees and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.
  30. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.F., Berkowitz S.D., Fox K.A., Califf R.M. ­for the ROCKET AF Committees and Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365(10):883–891.
  31. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients ­with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
  32. Fox K.A., Piccini J.P., Wojdyla D., Becker R.C., Halperin J.L. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32(19):2387–2394.
  33. Camm A.J., Amarenco P., Haas S., Kirchhof P., Kuhls S., van Eickels M., Turpie A.G.G. XANTUS: rationale and design of a noninterventional study of rivaroxaban for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag 2014;10:425–434.
  34. Camm A.J., Amarenco P., Haas S., Hess S., Kirchhof P., Kuhls S., van Eickels M., Turpie A.G.G. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J 2015; ­doi:10.1093/eurheart/ehv466.
  35. Siegel D.M., Crowther M.A. Acute management of bleeding in patients ­on novel oral anticoagulants. Eur Heart J 2013;34:489–500.
  36. Peacock W.F., Patel M.R., Tamayo S. Major bleeding in a post-marketing assessment of 39,052 non-valvular atrial fibrillation patients on rivaroxaban. Eur Heart J 2015;36:687.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторе:
ФГБУ ДПО Центральная государственная медицинская академия УД Президента РФ, Москва
Савина Н.М. - д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии.
E-mail: namisa@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Статьи по теме

Смотрите также