Новые достижения в понимании молекулярных механизмов имплантации эмбриона человека в программах экcтракорпорального оплодотворения

Проведен систематический анализ данных, имеющихся в современной научной литературе, о роли маточного и эмбрионального фактора в неудачной имплантации эуплоидных эмбрионов. По ключевым словам «микроРНК», «малые некодирующие РНК», «имплантация эмбриона», «неудача имплантации», «окно имплантации», «лечение бесплодия», «тонкий эндометрий», «рецептивность эндометрия», «молекулярные механизмы», «экспрессия генов» проведен поиск литературных источников в отечественных и зарубежных базах данных: eLibrary, Medline, PubMed, Embase. Представлена дифференциальная экспрессия определенных микроРНК бластоцист, связанных с неудачей имплантации. Описаны молекулы, участвующие в передаче сигналов матери, которые активируются в трофэктодерме бластоцист. Отражен механизм молекулярной регуляции рецептивности эндометрия, формирования «тонкого» эндометрия и гены, идентифицированные в сетях, которые могут играть определенную роль в развитии «тонкого» эндометрия.
Заключение: Существующие в настоящее время данные подтверждают перспективность изучения молекулярных механизмов имплантации эмбрионов. Необходимо проведение дальнейших исследований для поиска новых биомаркеров, позволяющих отобрать эмбрионы с хорошим потенциалом имплантации, оценить рецептивность эндометрия для улучшения исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий, уменьшения репродуктивных потерь и рождения здоровых детей.

Вклад авторов: Чараева А.В., Макарова Н.П. – сбор и анализ литературных данных; Чараева А.В., Драпкина Ю.С. – обработка исходного материала, написание статьи; Макарова Н.П., Калинина Е.А. – редактирование рукописи статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания МЗ РФ
№ 121040600410-7 «Решение проблемы бесплодия в современных условиях путем разработки клинико-диагностической модели бесплодного брака и использования инновационных технологий в программах вспомогательной репродукции».
Для цитирования: Чараева А.В., Макарова Н.П., Драпкина Ю.С., Калинина Е.А.
Новые достижения в понимании молекулярных механизмов имплантации
эмбриона человека в программах экcтракорпорального оплодотворения.
Акушерство и гинекология. 2023; 3: 21-28
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.281

На сегодняшний день ключевым в сфере вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является вопрос: почему перенос эуплоидного эмбриона не приводит к наступлению беременности? Эуплоидия представляет собой значимый предиктор компетентности бластоцисты; тем не менее, около 50% эуплоидных бластоцист не имплантируются в полость матки в программах ВРТ [1].

Неудачная имплантация эмбриона является основным фактором, ограничивающим наступление беременности и вспомогательную репродукцию. Детерминанты имплантации включают потенциал развития эмбриона, рецептивность эндометрия и взаимодействие эмбриона и матери. Многие молекулы участвуют в регуляции имплантации, но их специфические механизмы регуляции остаются неясными. Широко известно, что микроРНК (миРНК) являются транскрипционными регуляторами экспрессии генов, участвуют в имплантации эмбриона. Недавние исследования показывают, что миРНК не только находятся внутри клеток, но также могут высвобождаться клетками во внеклеточную среду через множественные формы упаковки, облегчая межклеточную коммуникацию и предоставляя информацию, связанную с физиологическими и патологическими состояниями [2].

Понимание механизма имплантации оказывает влияние на улучшение исходов программ ВРТ. Открытие внеклеточных миРНК в крови, в жидкости полости матки, в средах для культивирования эмбрионов, а также в самих эмбрионах указывает на необходимость изучения миРНК. Внеклеточные миРНК являются ценными неинвазивными биомаркерами для оценки имплантационного потенциала эмбриона и рецептивности эндометрия [2].

Роль эмбриональных микроРНК в имплантации

Идентификация миРНК в отдельных образцах культуральной среды предлагает уникальные возможности для неинвазивной ранней диагностики имплантации бластоцисты.

Cuman С. et al. [3] измерили экспрессию миРНК в отработанных культуральных средах и продемонстрировали, что концентрация миРНК-661 была значительно выше в средах от бластоцист, которые не имплантировались. МиРНК-661 замедляет прикрепление трофобласта через белок NECTIN1, мембранный белок из группы молекул клеточной адгезии, гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов, приводя к неудаче имплантации.

В исследовании Borges Е. et al. [4] на отработанных культуральных средах был протестирован набор из семи миРНК (миРНК-21, миРНК-142-3p, миРНК-19b, миРНК-92a, миРНК-20b, миРНК-125a и миРНК-148a), выбранных в соответствии с литературными данными. Экспрессия четырех из семи протестированных миРНК была обнаружена в отработанных культуральных средах. Это исследование подтвердило более высокую концентрацию миРНК-142-3p в среде неимплантировавшихся бластоцист по сравнению с имплантировавшимися. Для трех других миРНК (миРНК-21, миРНК-19b и миРНК-92a) наблюдалась разница в экспрессии, однако она не достигала статистической значимости.

В исследовании Acuña-González R. et al. [5] были проанализированы культуральные среды от 55 эмбрионов. Экспрессия миРНК-191-5p была в 5,2 раза выше в культуральных средах от бластоцист, которые успешно имплантировались, и в 1,6 раза был выше уровень миРНК-24-1-5p в средах, относящихся к бластоцистам, которые не имплантировались. Авторы утверждают, что миРНК-191-5 p может служить биомаркером успешной имплантации, в то время как миРНК-24-1-5p может быть индикатором противоположного исхода. МиРНК-191-5p модулирует два белка, IGF2BP-1 и IGF2R, которые связаны с окном имплантации [5]. Недавно Wang Y. et al. [6] сообщили, что экспрессия миРНК-191-5p модулирует различные белки, два из которых принадлежат к семейству факторов роста инсулинового типа (IGF2BP-1 и IGF2R), связанных с децидуализацией ткани эндометрия, влияя, таким образом, на «диалог» между эмбрионом и эндометрием.

В исследовании Тимофеевой А.В. и соавт. [7] изучался профиль малых некодирующих РНК (миРНК и пиРНК) в культуральной среде эмбриона на 4-е сутки культивирования для идентификации потенциальных биомаркеров качества эмбриона. Применен метод глубокого секвенирования для идентификации спектра малых некодирующих РНК, присутствующих в полости бластоцисты и в культуральной среде эмбриона, количественная оценка которых в 48 образцах культуральной среды эмбрионов, перенесенных в полость матки, была проведена методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени. Выявлено, что let-7i-5p, let-7b-5p, пиРНК020401, пиРНК16735, пиРНК20497, пиРНК19675 дифференцируют эмбрионы с различной скоростью развития, статистически значимо коррелируют с показателями спермограммы, количеством ооциткумулюсных комплексов, степенью зрелости ооцита (количество МII) и его способностью к оплодотворению (количество зигот 2PN2PB). Было показано, что именно эти миРНК вносят наибольший вклад в имплантационный потенциал эмбриона. Пациенткам с неудачными попытками ВРТ в анамнезе рекомендовано включить в алгоритм ведения эмбриологического этапа исследование профиля экспрессии малых некодирующих РНК в среде культивирования. Таким образом, полученные данные позволяют оптимизировать выбор эмбриона и проведение прог...

Чараева А.В., Макарова Н.П., Драпкина Ю.С., Калинина Е.А.