Новые горизонты в управлении дислипидемией как фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний

Аннотация. В статье освещены результаты основных клинических исследований в области дислипидемии и на их основании выделены сохраняющиеся проблемы и нерешенные задачи. Цель обзора – провести анализ комплекса основных современных исследований по дислипидемии, оценить их точки приложения, эффективность и переносимость различных гиполипидемических лекарственных средств, включая инновационные препараты. Из рассматриваемых препаратов плозасиран, олезарсен и обицетрапиб приводили к снижению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и увеличению липопротеидов высокой плотности, продемонстрировав при этом благоприятный профиль безопасности. Леродальцибеп значительно снижал концентрацию ЛПНП с достижением их целевого уровня у 90% пациентов. В свою очередь, солбинсиран эффективно уменьшал содержание ангиопоэтин-подобного белка 3-го типа, триглицеридов, холестерина невысокой плотности и аполипопротеина B в зависимости от дозы при хорошей переносимости. Несмотря на достаточно широкий спектр уже имеющихся на фармацевтическом рынке гиполипидемических лекарственных препаратов сохраняется необходимость в расширении и продолжении исследований по лечению дислипидемий.

ВВЕДЕНИЕ

Более 88% ишемических заболеваний сердца – ведущей причины смерти во всем мире – связано с модифицируемыми факторами риска (ФР), среди которых липидные расстройства занимают 3-е место [1]. В последние три десятилетия глобальное бремя ишемической болезни сердца (ИБС) последовательно нарастало параллельно с эскалацией ФР [2]. На недавних научных сессиях Американской коллегии кардиологии (American College of Cardiology, ACC), состоявшихся 6–8 апреля 2024 г. в Атланте, были сообщены данные нескольких новаторских клинических испытаний. Эти исследования представили инновационные препараты, снижающие уровень липидов, и новые терапевтические подходы, обещающие значительный прогресс в борьбе с липидными расстройствами в ближайшем будущем.

В связи с этим цель настоящей работы – обзор современных методов фармакологической коррекции дислипидемии по данным актуальных научных исследований.

ПРОРЫВЫ В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ: ПЛОЗАСИРАН И ОЛЕЗАРСЕН

Повышенные уровни триглицеридов (ТГ) и богатых ими липопротеидов – распространенные липидные нарушения. Изучение этой проблемы показывает, что повышенное содержание ТГ имеют почти 30% жителей земли [3]. Результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить, что высокий уровень ТГ в плазме является ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) независимо от концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [3, 4]. Гипертриглицеридемия выступает ФР смерти от любых ССЗ: ИБС, инфарк­та миокарда (ИМ), ишемического инсульта и др. [5, 6].

Существующий спектр эффективных лекарственных средств для уменьшения уровня ТГ ограничен фенофибратом и омега-3 кислотами. Таким образом, новые эффективные препараты для снижения ТГ более чем на 50% (также обеспечивающее значительное уменьшение уровня ЛПНП / аполипопротеина В) способны помочь уменьшить риск ССЗ, связанный с ТГ, не только у лиц с умеренной гипертриглицеридемией, но и с тяжелой гипертриглицеридемией, включая семейный хиломикронемический синдром [7].

В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) SHASTA-2, представленном Gaudet D. et al., изучалась эффективность плозасирана, малой интерферирующей РНК, нацеленной на аполипопротеин C-III (апоС-III), у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией [8]. В исследование вошли 229 пациентов с уровнем ТГ > 500 мг/дл (5,6 ммоль/л). Участники были рандомизированы для получения подкожных инъекций исследуемого препарата или плацебо (вводившихся в 1-й день и на 12-й неделе). Через 24 нед. плозасиран снизил концентрацию апоС-III на 77% и ТГ на 54%. Этот благоприятный эффект сохранялся на протяжении 48 нед. с сокращением на 47% апоС-III и на 53% уровня ТГ. В итоге более 90% участников, получавших плозасиран, достигли содержания ТГ < 500 мг/ дл (5,6 ммоль/л) к 24-й неделе. Кроме того, плозасиран привел к снижению содержания общего холестерина на 57% и увеличению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 68% к 24-й неделе с сохранением положительной динамики на 48-й неделе (улучшение на 34 и 38% соответственно). Наряду с этим препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности [8]. Столь многообещающие результаты дают основания рассматривать применение плозасирана как потенциальный прорыв в лечении тяжелой гипертриглицеридемии, который предоставляет значительные преимущества в управлении рисками, связанными с атеросклеротическими ССЗ.

Исследование Bridge CS8–TIMI 73a, обнародованное на конференции ACC в 2024 г., оценивало эффективность олезарсена, антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на мессенджерную РНК апоС-III, в управлении гипертриглицеридемией [9]. В нем приняли участие 154 пациента с умеренной гипертриглицеридемией (уровень ТГ 150–499 мг/дл, или 1,7–5,6 ммоль/л) и повышенным сердечно-сосудистым риском или тяжелой гипертриглицеридемией (уровень ТГ ≥ 500 мг/ дл, или 5,6 ммоль/л). Участники были рандомизированы для получения ежемесячных подкожных инъек­ций 50 или 80 мг олезарсена или плацебо. Через 6 мес. в группе олезарсена наблюдалось значительное снижение ТГ (на 49,3% для дозы 50 мг и на 53,1% для 80 мг), апоС-III (на 64,2 и 73,2% соответственно), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, на 46,2 и 49,7% соответственно), остаточного холестерина (на 46,6 и 50,1% соответственно), аполипопротеина В (АпоВ, на 18,2 и 18,5% соответственно), холестерина невысокой плотности (на 25,4 и 23,1% соответственно), ЛПНП (на 9,9 и 7,7% соответственно) и общего холестерина (на 9,8 и 9,5% соответственно). Кроме того, значительно увеличился уровень ЛПВП (на 39,6% для обеих дозировок), равно как и аполипопротеина A1 (апоА1, на 14,5% для дозы 50 мг и на 12,1% для 80 мг). Олезарсен хорошо переносился и по показателям безопасности превосходил своего предшественника, препарат воланесорсен: так, на фоне его применения не был выявлен риск развития тромбоцитопении, отсутствовали случаи, соответствующие критериям закона Хая (Hy’s law) о лекарственном гепатоцеллюлярном повреждении, не наблюдалось значительного повышения билирубина [9]. У пациентов, в основном с умеренной гипертриглицеридемией и повышенным сердечно-сосудистым риском, ежемесячные дозы олезарсена (50 или 80 мг) позволили достичь уменьшения уровня ТГ примерно на 50%; это более значительный эффект, чем у доступных в настоящее время видов лечения указанной формы нарушений обмена липидов. Кроме того, олезарсен эффективно снижал атерогенные маркеры, такие как АпоВ и холестерин невысокой плотности, зарекомендовав себя как многообещающий терапевтический вариант для управления риском ССЗ [9].

ЛЕРОДАЛЬЦИБЕП – ТРЕТЬЕ ПОКОЛЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ PCSK9

Леродальцибеп (LIB003) ингибирует пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), блокирует ее взаимодействие с рецептором ЛПНП (LDL-R), тем самым предотвращая деградацию LDL-R, усиливая рециркуляцию LDL-R и способствуя очищению ЛПНП. В отличие от моноклональных антител против PCSK9, малый размер леродальцибепа (77 kDa) и высокая растворимость позволяют вводить его в значительно меньших объемах, что дает возможность стабильно и продолжительно снижать уровень ЛПНП между инъекциями [10]. В РКИ LIBerate-HR с участием 922 участников оценивалась эффективность...

>

А.А. Усанова, Э.К. Новикова, Н.П. Сергутова, Ф.М. Кузма, А.С. Василькова