Новые железосодержащие фосфат-связывающие препараты в коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек

В обзоре суммированы сведения о новых железосодержащих фосфат-связывающих препаратах, которые по эффективности и безопасности не уступают другим фосфатбиндерам.
Использование оксигидроксида железа (Velphoro) снижает уровень фосфора в сыворотке, существенно уменьшает лекарственную нагрузку, улучшая комплаентность больных к проводимой терапии и ее результаты, а железа цитрат повышает запасы железа в организме, снижая затраты на лечение анемии у больных ХБП.

Коррекция гиперфосфатемии, не только ухудшающей состояние скелета, но и утяжеляющей сердечно-сосудистую патологию, остается важнейшей проблемой лечения больных хронической болезнью почек (ХБП). Уровень неорганического фосфора (Pi) в сыворотке больных, превышающий 4,0 мг/л, ускоряет прогрессирование нефропатии [1], индуцирует резистентность к нефропротективному действию блокаторов ингибиторов АПФ [2], кальцификацию сосудов [3], повышает сердечно-сосудистую и общую смертность среди не только нефрологических пациентов [4; 5], но и здоровых людей [6].

У больных ХБП уже на ранних стадиях заболевания включаются механизмы, способствующие удержанию фосфора сыворотки в оптимальных пределах. При снижении СКФ<70 мл/мин повышается секреция остеоцитами и остеокластами фактора роста фибробластов 23 (FGF23) [7], обладающего в сочетании с фактором Klotho фосфатурическим эффектом и тормозящего конверсию 25OHD3 в 1,25(OH)2D3. Кальцитриол в свою очередь повышает абсорбцию фосфата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а фосфор стимулирует секрецию паратгормона (ПТГ), обладающего, как и FGF23, способностью ингибировать реабсорбцию Pi в проксимальных канальцах. Таким образом, организм использует два различных механизма (через ПТГ и FGF23), предупреждающих гиперфосфатемию и действующих через один и тот же эффектор (ингибирование NaPi-IIa и IIc транспортеров).

При падении СКФ<30 мл/мин адаптивные механизмы не в состоянии препятствовать развитию гиперфосфатемии, которую практически невозможно контролировать диетой с ограничением потребления фосфатов и диализом. Поэтому нейтральный баланс фосфора стремятся поддерживать назначением фосфат-связывающих препаратов (ФСП), препятствующих всасыванию фосфатов в ЖКТ.

В настоящее время все ФСП подразделяются на содержащие и не содержащие кальций. Первые (кальция карбонат и кальция ацетат) довольно эффективно снижают уровень Pi в сыворотке крови, уменьшая абсорбцию PO42- в ЖКТ, однако их использование чревато развитием гиперкальциемии и усилением внекостной кальцификации, в т.ч. сосудов, что во много раз повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому в кальций-содержащих ФСП доза элементарного кальция не должна превышать 1,5 г/сут.

Вторые (севеламер, лантана карбонат и др.) не содержат в структуре ионов кальция, но в равной степени снижают уровень Pi, однако их применение вызывает диспепсию и необходимость приема множества таблеток, что отрицательно влияет на комплаентность. Севеламера гидрохлорид, нерастворимый полимер, помимо PO42- связывает ряд лекарственных препаратов, включая метаболиты витамина Д, и усиливает метаболический ацидоз. При приеме лантана карбоната в организме образуется лантана фосфат, который частично элиминируется, а частично откладывается в различных органах, главным образом в печени, и последствия этого накопления окончательно не изучены. Известно, что лантана карбонат влияет на биодоступность тетрациклина, фторхинолонов, левотироксина. Эти препараты, как и антациды, содержащие алюминий, магний, кальций, не рекомендуют применять с лантаном одновременно, а с интервалом не менее 2 часов.

Соли алюминия, хотя и обладают хорошими фосфат-связующими свойствами, могут вызывать изменения со стороны ЦНС, нарушения минерализации скелета, усугублять анемию. Поэтому их применение ограничено двумя 3-недельными периодами в течение года.

Необходимо учитывать, что не содержащие кальций ФСП способны снижать у больных уровень в сыворотке ПТГ [8] и даже FGF23, в то время как ацетат кальция повышает уровень FGF23 в сыворотке [9].

В последние годы в качестве ФСП все чаще используются различные соли железа, хотя гипофосфатемические эффекты препаратов железа были известны еще в середине прошлого века.

Все медицинские препараты, содержащие железо, представляют собой карбогидратные сферические наночастицы, содержащие Fe3+-гидроксидное ядро (Fe III), окутанное карбогидратной (углеводной) стабилизирующей оболочкой, которая предупреждает токсическое воздействие свободного железа на органы и ткани. Если химическая структура ядра во всех используемых препаратах Fe (III) идентична, то размер ядра, состав оболочки и общий размер частиц различны. Основой оболочки могут быть сахароза (венофер, ликферр), глюконат (феррлецит), декстраны. Разница в молекулярной массе обусловливает фармакокинетические и другие различия препаратов железа.

Более четверти века назад было установлено, что нерастворимое полинуклеарное соединение гидроксида Fe III способно связывать фосфат (у человека 1,0 г этого соединения связывает 1,33 ммоль фосфата) и может применяться в качестве ФСП. Важно, что это соединение оксигидроксида железа (sucroferric oxyhydroxide) не растворяется при температуре 370С и практически не усваивается организмом: у голодающих и неголодающих белых мышей утилизируется соответственно 0,55 и 0,46% введенного 59Fe3+ оксигидроксида железа [10].

В открытом неконтролируемом исследовании O. Hergessell и E. Ritz (1999) назначали «stabilized polynuclear iron hydroxide» в дозе 2,5 г 3 раза в сутки 13 больным с креатинином сыворотки 5,4 ммоль/л и уровнем фосфора 2,2 ммоль/л. Через 2 недели лечения содержание Pi в сыворотке снизилось на 20%, а его выведение с мочой – на 37%. Содержание в сыворотке ПТГ, метаболитов витамина Д и железа не изменилось. Побочными явлениями были умеренно выраженная диарея и изменение цвета кала [11].

Препарат оказался эффективным не только для больных на гемодиализе, но и для пациентов с преддиализной хронической почечной недостаточностью (ХПН), снижая уровень фосфора в сыворотке и не оказывая влияния на метаболизм железа [12], и в 2013 г. был разрешен FDA к применению в США в качестве ФСП под названием Velphoro, или PA21.

Каждая таблетка Velphoro, которую необходимо разжевывать, содержит 500 мг железа, что эквивалентно 2500 мг sucroferric oxyhydroxide. В ЖКТ PO42- образует с Velphoro нерастворимое соединение, а наполнители – сахароза и крахмал – абсорбируются. В дальнейшем экспериментально было установлено, что связывание PO42- оксигидроксидом железа происходит при pH от 1,2 до 7,5, а связывающая способность (PBC) 1 таблетки препарата равна 130 мг фосфата.

В рандомизированном контролируемом исс...

30>70>

В.М. Ермоленко, Н.Н. Филатова