Новые методы терапии в лечении кастрационнорезистентного рака предстательной железы

Рассматриваются проблемы лечения агрессивного кастрационнорезистентного рака предстательной железы (КРРПЖ), в терапии которого традиционно используется доцетаксел. В обзоре представлены клинические результаты применения нескольких новых препаратов, повышающих выживаемость пациентов с КРРПЖ. К их числу относятся полусинтетический таксанкабазитаксел, пероральный антагонист рецепторов андрогенов энзалутамид и стероидный ингибитор CYP17 абиратерон.

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является весьма распространенным заболеванием, которое затрагивает приблизительно 1 из 7 мужчин.

К счастью, для большинства пациентов РПЖ – это локализованное и вялотекущее заболевание, которым можно эффективно управлять путем лучевой терапии или хирургического вмешательства. Гораздо труднее РПЖ поддается лечению пациентов с агрессивными или метастатическими формами заболевания. Настоящий стандарт медицинской помощи для таких больных, которые не были прооперированы и не получали лучевую терапию, – это антиандрогенная терапия или хирургическая кастрация. В опухолевых клетках ПЖ лишение андрогена индуцирует клеточный апоптоз и приводит к уменьшению опухолевой ткани [1]. Будучи изначально эффективной, антиандрогенная терапия носит временный характер. Через 18–24 месяца, несмотря на кастрационный уровень тестостерона, РПЖ почти всегда прогрессирует: развивается кастрационнорезистентный РПЖ (КРРПЖ). Для пациентов с КРРПЖ традиционно было очень мало вариантов лечения, и в первую очередь все они являются паллиативной помощью.

В 2004 г. в классическом исследовании I.F. Tannock и соавт. было доказано, что доцетаксел может замедлить прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациентов на 2–3 месяца [2].

В связи с неудовлетворительными клиническими данными были приложены огромные усилия к научным и промышленным исследованиям и разработке новых терапевтических средств, которые смогли бы замедлять прогрессирование КРРПЖ. Это оказалось очень сложной задачей, были проведены многочисленные исследования, которые не продемонстрировали никаких улучшений по сравнению с доцетакселом [3–5]. За последние несколько лет появилось много новых терапевтических подходов к лечению КРРПЖ перед или после химиотерапии доцетакселом. Хотя ни один из этих методов лечения не является исцеляющим, но они имеют огромный потенциал, позволяющий значительно замедлять прогрессирование болезни и продлить жизнь пациентов.

В этой статье мы рассмотрим клинические результаты применения нескольких новых препаратов, повышающих выживаемость пациентов с КРРПЖ, таких как кабазитаксел, энзалутамид, абиратерон и др.

Кабазитаксел

Тесно связанный с доцетакселом, этот полусинтетический таксан был специально разработан таким образом, чтобы максимально не взаимодействовать с Р-гликопротеином 1, транспортером множества лекарственных средств [11]. Это соединение связывается и стабилизируется с тубулином, тем самым вызывая ингибирование микротрубочек деполимеризации, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток. Кабазитаксел, как было установлено, обладает высокой активностью в клеточных линиях, устойчивых к доксорубицину, винкристину, винбластину, паклитакселу или доцетакселу [12]. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал in vivo эффективность на большинстве доцетаксел-чувствительных, -рефрактерных, -устойчивых моделях, таких как B16/TXT меланома [13].

В I фазе клинических испытаний кабазитаксела был установлен приемлемый профиль безопасности с нейтропенией в качестве основного показателя, определяющей дозу токсичности [14]. Другие виды токсичности, как правило от легкой до умеренной, включали тошноту, рвоту, диарею, нейротоксичность и усталость. Важно отметить, что в этом исследовании частичный ответ наблюдался у двух пациентов с поздней стадией метастатического РПЖ, в т.ч. у одного ранее получавшего доцетаксел. Следует отметить, что до конца не известно, является ли низкое сродство кабазитаксела для Р-гликопротеина причиной эффективности у доцетаксел-резистентных пациентов [15]. Основываясь на результатах I фазы испытаний, а также дополнительного исследования II фазы для метастатического рака молочной железы [16], разра...

Д.Г. Соков