Фарматека №18-19 (212) / 2010
Новые оральные антикоагулянты (обзор литературы)
Антикоагулянты являются одними из наиболее часто используемых лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины. Они включают средства, которые влияют на гемостаз и используются для предотвращения или лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий. Знание их свойств и навыки терапевтического применения необходимы, чтобы достигнуть максимальной пользы и ограничить частоту осложнений, связанных с кровотечениями. Настоящий обзор посвящен практическим вопросам использования некоторых новых антикоагулянтов, в т. ч. для перорального приема, которые недавно были введены в клиническую практику, а также тех из них, которые находятся на разных стадиях клинических испытаний.
История.
Оральные антикоагулянты – антагонисты витамина К
Оральные антикоагулянты (ОАК) как лекарственные препараты (дикумарин) были предложены в 1941 г. Karl Paul Link, сотрудником факультета биохимии университета Висконсин; США. Link K. выделил дериваты кумарина из подгнившего сена, основным компонентом которого была трава донника. По-видимому, это было связано с серией кровотечений, зарегистрированных среди крупного рогатого скота на севере Соединенных Штатов и Канады в начале 1920-х гг. [1]. В конце 1940-х Link K. приступил к разработке одного из ряда родственных соединений, дикумарин, которое назвал warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation and the -arin coming from the word coumarin). Хотя в первую очередь варфарин успешно использовался в качестве крысиного яда, он вошел в клинику в качестве ОАК в 1950-х гг. как эффективный препарат с высокой биодоступностью и в значительной степени заменил дикумарол [1].
Механизм, посредством которого варфарин снижает свертывание крови, состоит в нарушении выработки витамин K-зависимых факторов свертывания крови-II (протромбина), -VII, -IX и -X. Варфарин ингибирует γ-карбоксилирование этих прокоагулянтов [2]. В настоящее время варфарин (с периодом полужизни 35–45 часов) является наиболее часто назначаемым ОАК в мире. Тем не менее другие аналоги дикумарина – фенпрокумон (с существенно большим периодом полужизни – 80–270 часов) и аценокумарол (с более коротким периодом полужизни – 8–24 часа) используются преимущественно в европейских странах. В частности, фенпрокумон начали применять в начале 1950-х гг., и до сих пор он широко используется в Европе из-за длительной циркуляции в крови, что обеспечивает меньшую изменчивость значений международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с короткодействующим варфарином [3]. Интенсивность действия витамин К-зависимых антикоагулянтов (ВКА) повсеместно контролируется путем расчета МНО по результатам протромбинового теста. Этот тест требует высокой воспроизводимости и стандартизируется по международному индексу чувствительности тромбопластина. Тем не менее особенности питания, лекарственные взаимодействия, наличие сопутствующих заболеваний приводят к вариабельности значений МНО в пределах до 11% [4].
Снижение числа тромбоэмболических событий, которое было достигнуто при применении ВКА, сопряжено с рядом нерешенных проблем, прежде всего с опасностью кровотечений. На фоне лечения ВКА может быть 10–17 случаев геморрагических осложнений на 100 пациентов в год, из которых 2–5 % приходятся на большие кровотечения, а в 0,5–1 % случаев они могут быть фатальными [5]. Геморрагический синдром обычно связывают с избыточной антикоагуляцией (МНО > 3,0) [5], хотя серийные измерения МНО, как правило, имеют малую ценность для прогнозирования последующего кровотечения.
Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к ВКА (по результатам измерения МНО), что отчасти связано с генетической изменчивостью, обусловленной мутациями в генах кодирования для цитохрома P450, полипептида C и витамин К-эпоксидредуктазы (ВКЭР) [5–7]. Полипептид С является одним из основных печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ВКА и ВКЭР. Мутации в полипептиде С связаны со снижением активности в метаболизме варфарина и его аналогов и, следовательно, приводят к удлинению периода полужизни препарата и избыточной антикоагуляции, если в дозу препарата не вносятся коррективы. Более сильное воздействие на результаты измерения МНО оказывает гетерозигота гена полипептида С по сравнению с носительством патологической гомозиготы [5]. Сравнительно недавно предложен фармакогенетический алгоритм для предотвращения избыточной гипокоагуляции, но крупномасштабных клинических исследований с его использованием не проводилось [7]. Этот подход достаточно дорог, однако он может привести к снижению числа кровотечений.
Новые ОАК
Хотя ВКА весьма эффективны в предотвращении тромбоэмболических событий, они имеют узкий терапевтический диапазон и значительную индивидуальную чувствительность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен. Это послужило основанием к поиску новых антикоагулянтов, принимаемых внутрь. В настоящее время предложены две большие группы препаратов, оказывающих прямое ингибирующее действие на тромбин (фактор IIа) или фактор Ха (табл. 1).
Примечание. ВТЭ – венозная тромбоэмболия; ТГВ – тромбоз глубоких вен.
* Одобрено FDA.
Первым прямым ОАК является ксимелагатран. В мае 2004 г. этот препарат был одобрен в Европе для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе. Однако из-за гепатотоксичности при длительном приеме [8] ксимелагатран был отозва...
