Новые перспективы в терапии сердечной недостаточности: мишень — система деградации натрийуретических пептидов

Поиск новых терапевтических мишеней для лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) остается в настоящее время актуальным ввиду того, что заболевание по-прежнему ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью, низким качеством жизни и высокими экономическими затратами. Одной из инновационных фармакотерапевтических стратегий явилась разработка новой концепции влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС): синтез препаратов нового класса с двойным механизмом действия — блокатора ангиотензиновых рецепторов и ингибитора нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Известно, что компоненты РААС играют ключевую роль в патогенезе СН. В частности, ангиотензин II (АТII) — мощный вазоконстриктор, способствующий задержке натрия, процессам гипертрофии, активации симпатической части вегетативной нервной системы. Предотвращение образования АТII — основной механизм действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Ингибиторы АПФ явились краеугольным камнем в лечении СН [1–3]. Результаты исследований ValHeFT и CHARM показали, что блокаторы рецепторов АТII 1-го типа (AT1) могут быть альтернативой ингибиторам АПФ, а по данным некоторых работ, комбинация данных препаратов даже имеет преимущества перед монотерапией этими средствами [4–7]. Итоги исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) продемонстрировали эффективность антагониста минералокортикоидных рецепторов для лечения пациентов с СН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), а после исследования EMPHASIS они стали стандартом терапии больных СН [8, 9].

Прямой ингибитор ренина алискирен продемонстрировал «перспективные» эффекты у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ в плане более выраженного уменьшения уровня мозговых натрийуретических пептидов (НУП) при дополнении терапии ингибиторами АПФ [10].

Альтернативным способом блокады РААС является ингибирование НЭП, отвечающей за распад НУП. Они тормозят активность РААС, обладают антипролиферативными свойствами и предотвращают процессы гипертрофии [11]. Они также могут снижать уровень ренина в плазме крови [12]. Система НУП представлена тремя разными изоформами: предсердным натрийуретическим пептидом (ПНУП), мозговым натрийуретическим пептидом (МНУП), которые синтезируются, главным образом, в кардиомиоцитах, и эндотелиальным натрийуретическим прептидом типа С (СНУП), который синтезируется в эндотелиоцитах и клетках почечных канальцев. По своим биологическим функциям эти НУП являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 [13, 14]. Если ПНУП секретируется кардиомиоцитами в виде активного гормона (ANP1-28], то МНУП образуется и высвобождается как гликозилированный прогормон, состоящий из последовательности 108 аминокислот (proBNP1-108) [15].

Попадая в кровоток, гликозилированный proBNP1-108 постепенно дегликозилируется и превращается под действием корина в биологически активный BNP1-32 и неактивный N-концевой NT-proBNP1-76, представляющий собой мономерную структуру. НУП вызывают множество различных эффектов, в том числе гемодинамических [16]. НУП, по сути, являются физиологическими антагонистами АТII в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Помимо этого ПНУП и МНУП усиливают проницаемость вен, вызывая перемещение жидкой части плазмы во внесосудистое пространство (снижение преднагрузки) и уменьшают тонус симпатической части вегетативной нервной системы (влияние на посленагрузку). Основным пусковым механизмом для синтеза ПНУП и ВНУП является повышение напряжения стенки миокарда [17—19].

CНУП высвобождается из эндотелиальных клеток в ответ на выброс цитокинов и эндотелийзависимых агонистов, таких как ацетилхолин [20–23]. Как ПНУП и МНУП, CНУП демонстрирует мощные системные сердечно-сосудистые эффекты при минимальном влиянии на почки, в частности уменьшает давление наполнения сердца и сердечный выброс, оказывает сосудорасширяющее действие [14, 21]. СНУП оказывает наиболее выраженное антифиброзное действие по сравнению с другими НУП. При СН повышение содержания эндотелина, аргинин-вазопрессина и катехоламинов стимулирует высвобождение НУП. Результаты экспериментов in vitro демонстрируют ингибирующее влияние МНУП на сосудосуживающие свойства эндотелина [24]. Кроме того, показано, что МНУП действует на проксимальные и дистальные канальцы нефрона, но максимальное натрийуретическое действие осуществляется на уровне дистальных отделов нефрона [25].

Таким образом, позитивные эффекты НУП при СН очевидны. Согласно последним данным, система НУП участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома [14].

В настоящее время развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией ...

Терещенко С.Н., Джаиани Н.А.