Новые подходы в лечении сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксенатид (Баета)

В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению сахарного диабета типа 2 (СД2) на основе эндогенных инсулинотропных пептидов ? инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Представлены данные клинических исследований по сравнительной характеристике, эффективности и безопасности применения нового лекарственного средства для лечения СД2, имитирующего эффекты ГПП-1 в отношении регуляции уровня глюкозы, эксенатида (Баеты). Результаты исследований показали, что терапия эксенатидом, приводящая к нормализации углеводного обмена путем снижения уровней гликированного гемоглобина и гликемии в сочетании c уменьшением массы тела и низким риском гипогликемий, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Это позволяет использовать эксенатид для лечения больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральных сахароснижающих средств на этапе, предшествующем назначению инсулина.

Введение

Повышение уровня гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2) усиливает инсулинорезистентность, приводит к снижению чувствительности b-клеток, а затем к нарушению секреции инсулина. Наиболее очевидно этот дефект проявляется в связи с приемом пищи уже при манифестации СД2. Недостаточность функции b-клеток поджелудочной железы прогрессирует параллельно течению заболевания (рис. 1).

В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, что естественное течение СД2 сопровождается прогрессирующим снижением функции b-клеток независимо от характера проводимой терапии.

В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению СД2 на основе действия эндогенных инсулинотропных пептидов. После приема глюкозы с пищей наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое отмечается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы в крови. Этот эффект был назван инкретиновым.

Основные механизмы действия инкретинов

Инкретины относятся к классу гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно этим эффектом, который значительно снижен у больных СД2 и у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Среди пептидов, вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в ответ на поступление пищи, наибольший интерес представляет глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). У здоровых людей ГПП-1 вырабатывается в стенке кишечника, стимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина [1, 6, 7] (рис. 2).

ГПП-1 представляет собой продукт гена, кодирующего глюкагон [1, 6]. Экспрессия этого гена происходит не только в a-клетках поджелудочной железы, но и в L-клетках слизистой оболочки тонкого кишечника [4]. L-клетки – самые многочисленные эндокринные клетки кишечника. В них первичный продукт трансляции гена проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в a-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов – ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 имеет короткий период полужизни – 60–90 секунд [5, 7, 10]. Элиминация ГПП-1 из циркуляции осуществляется тремя основными путями: почечной и печеночной экскрецией, а также деградацией в кровотоке. Под влиянием дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов, выступающих в роли агонистов ГПП-1 рецепторов [4, 11].

Регуляция секреции ГПП-1 происходит следующим образом. ГПП-1 выделяется в системный кровоток после приема пищи. Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, а также прямым воздействием пищи на L-клетки [5, 7, 13]. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клеток на пищевые компоненты. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 минут) – фаза раннего выделения ГПП-1 под влиянием гормональных и нервных факторов; вторая (поздняя; 30–60 минут) – инициируется прямым контактом пищевых компонентов с L-клетками. Уровень ГПП-1 в течение суток четко коррелирует с продукцией инсулина [1, 14]. Отмечается более низкая концентрация ГПП-1 натощак, которая стремительно возрастает с началом приема пищи [1, 4, 10]. ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и в значительной степени потенцирует инсулинотропную активность самой глюкозы (рис. 3).

Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Он является необходимым компонентом для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

ГПП-1 замедляет опорожнение желудка [2, 8], снижает желудочную и панкреатическую секрецию. Действие ГПП-1 на замедление опорожнения желудка представляет интерес в...

!-->

Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г.