Новые препараты, восстанавливающие иммунный контроль над опухолью в терапии пациентов с метастатической меланомой

Лечение диссеминированной меланомы кожи долгие годы оставалось сложной задачей. Проведение стандартной химиотерапии не оказывало принципиального влияния на общую продолжительность жизни пациентов. Иммунотерапия меланомы, учитывая высокую иммуногенность опухоли, всегда была в центре внимания исследователей. Но первые реальные успехи иммунотерапии при метастатической меланоме связаны с появлением нового поколения иммунотерапевтических препаратов – ингибиторов регуляторных молекул ключевых этапов иммунного ответа. В статье рассмотрены основные препараты данной группы, представлены последние результаты клинических исследований, проведенных при диссеминированной меланоме.

Меланома кожи исторически считалась высоко иммуногенной опухолью, учитывая особые взаимоотношения, складывавшиеся между ней и иммунной системой. Хорошо известны случаи спонтанного регресса первичной меланомы, лимфоидная инфильтрация опухоли, развитие аутоиммунных реакций в виде витилиго на фоне заболевания и др. Неудивительно, что иммунотерапия меланомы всегда была в центре внимания исследователей, однако результаты использования различных иммунотерапевтических подходов, включая вакцины, цитокины, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты и др., оставались довольно скромными до конца 1910-х гг. Следует отметить лишь эффективность высокодозного режима интерлейкина-2 при метастатической меланоме (ММ) кожи, который продемонстрировал возможность достижения длительных стойких ремиссий у очень немногочисленной популяции больных [1]. Ввиду высокой токсичности этот метод не получил широкого распространения и в настоящее время применяется в нескольких центрах США.

Первые реальные успехи иммунотерапии при ММ связаны с появлением ипилимумаба, моноклонального антитела к антигену 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic lymphocyte antigen-4, CTLA-4). Этот препарат стал первым представителем нового направления в иммуноонкологии, а именно преодоления с помощью лекарственных препаратов толерантности иммунной системы и восстановления противоопухолевого иммунного ответа. Он также стал первым препаратом за последние несколько десятилетий, который показал принципиальную возможность увеличения продолжительности жизни пациентов с ММ.

В результате интенсивных исследований была сформирована концепция о существовании ряда т.н. иммунных контрольных точек (immune checkpoints) или систем регуляции (торможения) иммунного ответа, ответственных за то, чтобы активация Т-клеток происходила только в нужное время (см. рисунок). Существование этих регуляторных систем необходимо организму для предотвращения аутоиммунных нарушений. В то же время исследования показали, что опухолевые клетки используют эти системы для того, чтобы избежать иммунного надзора [2]. Таким образом, задача состоит в том, чтобы заблокировать системы контроля и восстановить противоопухолевый иммунный ответ.

Известно, что активация Т-клетки происходит после представления ей антигена антиген-презентирующей клеткой (АПК) [3]. Однако, для того чтобы предотвратить реакцию на аутоантигены и развитие аутоиммунности, процесс активации контролируется системой торможения иммунного ответа, где антигену CTLA-4 отводится ключевая роль. Экспрессия этого антигена на поверхности Т-лимфоцитов и его связь с соответствующей мишенью на поверхности АПК тормозят активацию Т-лимфоцитов и подавляют Т-клеточный иммунный ответ. Ипилимумаб, представляющий собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, обладает способностью конкурентно связываться с CTLA4 и блокировать его негативный эффект. Это в свою очередь приводит к стимуляции противоопухолевой активности Т-лимфоцитов. Таким образом, уникальная особенность препарата состоит в том, что он воздействует не на опухоль, а на иммунную систему пациента, возвращая ей способность контроля над опухолью.

Уже первые исследования ипилимумаба показали, что этот препарат может вызывать длительные объективные ответы и стабилизацию у больных диссеминированной меланомой [4, 5].

Эффективность ипилимумаба при ММ подтверждена двумя крупными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями 3-й фазы. В 2010 г. были опубликованы данные, которые продемонстрировали, что ипилимумаб достоверно увеличивал общую выживаемость (ОВ) по сравнению с противоопухолевой вакциной gp100 у пациентов с нерезектабельной меланомой III или IV стадиями, ранее получавших системное лечение [6]. Следует отметить, что пациенты включенные в исследование, относились к группе неблагоприятного пр...

Г.Ю. Харкевич, К.В. Орлова, Л.В. Демидов