Новые реалии в лечении диссеминированной меланомы кожи с мутацией BRAF

Диссеминированная меланома кожи (ДМК) – злокачественное новообразование, имеющее одни из самых высоких показателей смертности во всем мире. Низкая эффективность химиотерапии делает необходимым изучение новых групп препаратов для лечения ДМК. Открытие BRAF-мутации и разработка ингибиторов BRAF позволили существенно улучшить результаты лечения ДМК, а также изменить качество жизни пациентов. Комбинация таргетных препаратов, по данным последних исследований, обладает бóльшей, чем монотерапия, эффективностью. Комбинация BRAF- и MEK-ингибиторов (вемурафениб+кобиметиниб) в настоящее время может считаться новым высокоэффективным стандартом лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.

Диссеминированная меланома кожи (ДМК) долгое время оставалась резистентной ко многим видам системной терапии. Эффективность химиотерапевтических режимов на основе дакарбазина или темозоломида не превышала при ДМК 10–20% [1]. Иммунотерапия интерфероном или интерлейкином-2 характеризуется высокой токсичностью и малой эффективностью. Только незначительному числу больных ДМК удается достичь ремиссии [1, 2].

Разработка в последнее время новейших методик секвенирования позволила достаточно полно охарактеризовать мутационную нагрузку клеток меланомы [3]. С помощью этих методик было показано, что меланома обладает наибольшей мутационной нагрузкой среди злокачественных опухолей. Мутации связаны с сигнальным путем RAS/RAF/MEK/ERK, играющим важную роль в регуляции жизненного цикла клетки. Этот сигнальный путь относится к семейству путей MAPK, которые отвечают за метаболизм, транскрипцию генов, пролиферацию и апоптоз. Центральное место в нем занимает мутация BRAF, присутствующая в 50–70% меланом. До 90% мутаций BRAF V600E обнаруживается у молодых пациентов [4]. Такие мутации ведут к активации протеинкиназ и, соответственно, к ускорению всего сигнального пути, что приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Большинство мутаций происходит в 15-м экзоне, в кодоне 600 (BRAF V600). Мутация BRAF V600E встречается в 75% случаев, менее часто обнаруживается BRAF V600К (в 10–30% случаев), остальные мутации встречаются редко – около 1% случаев [5].

Вемурафениб – первый препарат группы BRAF-ингибиторов, одобренный на основании проведенных клинических исследований BRIM-2 и BRIM-3 для лечения больных ДМК с мутацией BRAF V600.

Во время исследования I фазы вемурафениб получили 55 пациентов, 49 из которых имели метастатическую меланому. В данном исследовании изучались не только оптимальная доза для последующих исследований и нежелательные эффекты, связанные с применением препарата, но и объективный ответ на терапию больных метастатической меланомой с мутацией BRAF. Оптимальная доза вемурафениба была установлена на уровне 960 мг 2 раза в сутки. Самыми частыми нежелательными эффектами 2-й и 3-й степеней были сыпь (15%), тошнота (10%), артралгия (18%), фотосенсибилизация (8%), слабость (8%), плоскоклеточный рак кожи (21%), зуд (6%) и пальмарно-плантарная дизестезия (5%). Большинство нежелательных эффектов (89%) оценивалось как 1-й и 2-й степеней.

Объективный ответ от больных метастатической меланомой с мутацией BRAF составил 81%: полный ответ был зафиксирован у 6% пациентов, частичный – у 75%. У пациентов с симптоматической метастатической болезнью улучшение наступило в пределах двух недель. Стоит отметить, что ответ на терапию наблюдался и со стороны тех больных, у кого изначально был повышен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови (10 частичных ответов от 13 пациентов), а также со стороны тех пациентов, кто до этого получил более одной линии терапии (11 частичных ответов от 16 больных) [6].

Результаты международного несравнительного многоцентрового открытого исследования II фазы BRIM-2 были доложены на ежегодном конгрессе ASCO-2011. В исследование были включены 132 пациента с метастатической меланомой, до этого получившие одну или более линий системной терапии. Из их числа 61% больных имели заболевание стадии M1c, 49% получили более одной предшествовавшей линии терапии. Главной целью исследования было изучение объективного ответа на терапию. Этот показатель составил 52,3% (полный ответ – 2,3%). Медиана длительности ответа составила 6,2 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 6,8 месяца. Большинство нежелательных явлений было определено как 1-й и 2-й степеней: артралгия, сыпь, фотосенсибилизация, слабость, алопеция, зуд и кожные папилломы. Самым частым побочным эффектом 3-й степени был плоскоклеточный рак кожи (24,2%). Большая часть побочных эффектов была обратимой: требовалась модификация дозы или кратковременная отмена препарата. Редукция дозы потребовалась 42% пациентов в связи с артралгией, сыпью и увеличением уровня печеночных ферментов [7].

На основании полученных результатов инициировано большое ключевое исследование BRIM-3. Это международное рандомизированное открытое контролируемое многоцентровое исследование III фазы, в котором вемурафениб сравнивали с дакарбазином на больных нерезектабельной или метастатической ме...

М.Е. Абрамов, О.О. Гордеева, Е.И. Борисова, С.Л. Гуторов, Г.В. Вышинская