Новые возможности фармакотерапии сахарного диабета типа 2

01.11.2007
544

Достаточно большой объем знаний в области патофизиологических механизмов развития гипергликемии и наличие широкого спектра терапевтических возможностей лечения не привели к улучшению контроля заболевания у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. Одной из основных причин, мешающих достижению целевых параметров гликемии, является ошибочное представление о СД типа 2 как об относительно легком заболевании. С учетом множества сердечно-сосудистых факторов риска и темпов развития атеросклероза последствия СД типа 2 считаются куда более серьезными, чем осложнения при СД типа 1.

Инсулинрезистентность является ранней и одной из основных причин нарушения толерантности к глюкозе. Гипергликемия при СД типа 2 часто сочетается с другими метаболическими нарушениями, такими как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, коагуляционные нарушения. Все эти состояния требуют выявления в максимально ранние сроки с проведением агрессивной терапии для устранения факторов кардиоваскулярного риска. Длительно протекающая гипергликемия усугубляет состояние инсулинрезистентности за счет глюкозотоксического и липотоксического влияния на состояние секреции бета-клеток поджелудочной железы, что ведет к развитию первичной и вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам. Для устранения токсического влияния гипергликемии в ряде случаев требуется временное назначение инсулинотерапии.

Фармакотерапия с использованием пероральных сахароснижающих средств необходима в тех случаях, когда изменения образа жизни, включающие модификацию питания и увеличение двигательной активности, не приводят к нормализации гликемических показателей и восстановлению метаболических нарушений. Медикаментозная терапия всегда назначается как дополнение к немедикаментозным средствам лечения, но не взамен. Для достижения оптимального эффекта от немедикаментозных методов лечения ключевое значение имеет ранняя диагностика метаболических нарушений и обучение больного согласно структурированной программе.

Патофизиологическая основа фармакотерапии сахарного диабета типа 2

При СД типа 2 основными причинами повышения гликемии являются:

  1. 1. Периферическая инсулинрезистентность, особенно скелетных мышц, печени и жировой ткани.
  2. 2. Избыточная продукция глюкозы печенью.
  3. 3. Нарушение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
  4. 4. Снижение продукции инкретинов.

Выраженность гипергликемии натощак и после приема пищи зависит от того, в какой степени нарушения затрагивают тот или иной из вышеназванных патофизиологических механизмов. От этого также зависят выбор сахароснижающего препарата и ответная реакция организма на назначение того или иного препарата. Выбор терапии также определяется наличием избыточной массы тела у больного. Так, у пациентов с нормальной массой тела превалирует нарушение секреции инсулина, в то время как у лиц с ожирением значительную роль играет инсулинрезистентность. Таким образом, у данной категории больных наиболее оправданным с патофизиологической точки зрения является назначение препаратов, снижающих степень выраженности инсулинрезистентности при условии отсутствия признаков секреторной недостаточности поджелудочной железы.

Традиционно гликемический контроль у больных СД типа 2 включает измерение уровня гликемии натощак и перед приемами пищи. Однако у пациентов с нормальными значениями гликемии натощак и перед едой возможно значительное повышение уровня гликемии после еды. Нарушение постпрандиальной гликемии является состоянием, предшествующим развитию СД. Постпрандиальное состояние, включающее колебания гликемии непосредственно после еды и в течение постабсорбционного периода, занимает достаточно большое по протяженности время, в значительной степени определяет уровень гликированного гемоглобина и сопряжено с риском сердечно-сосудистых осложнений и летальности. Постпрандиальная гипергликемия у беременных является причиной перинатальных осложнений и летальности плода в большей мере, чем гликемия натощак. Многие из вышеперечисленных факторов определяют степень выраженности постпрандиальной гипергликемии, в т.ч. ускоренное опорожнение желудка в ответ на пищу, богатую углеводами, имеющее место у больных СД типа 2. Постпрандиальную гликемию следует измерять через 1—2 часа после приема пищи и рекомендовать пациентам с СД типа 2 для самоконтроля уровня гликемии в домашних условиях наряду с сахаром крови натощак. Целевые значения гликемии, рекомендованные Американской и Европейской диабетической ассоциацией, указаны в таблице 1.

Пероральные сахароснижающие препараты

Основные группы пероральных сахароснижающих препаратов:

  • Бигуаниды.
  • Тиазолидиндионы.
  • Ингибиторы альфа-глюкозидазы.
  • Препараты сульфанилмочевины (в основном второй генерации).
  • Прандиальные регуляторы (производный D-фенилаланина).
  • Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV.

Первое упоминание об участии неких факторов, секретируемых желудочно-кишечным трактом, в регуляции эндокринной секреторной активности относится к 1906 г. В последующем эти факторы стали называть инкретинами. Взаимосвязь между гастроинтестинальным трактом и эндокринным отделом поджелудочной железы была подтверждена лишь в 1960 г., когда стало возможным определение инсулина в плазме. Исследования секреторного ответа поджелудочной железы путем проведения перорального или внутривенного теста с нагрузкой глюкозой показали, что при одинаковом повышении уровня гликемии секреция инсулина значительно выше при пероральном приеме глюкозы. Эти результаты свидетельствовали о том, что не только взаимодействие глюкозы с бета-клеткой островков Лангерганса, но и интестинальные факторы участвуют в стимуляции секреции инсулина. В последующем были выделены два пептида, имеющих непосредственное отношение к инкреторному эффекту, получившие следующие названия: глюкозозависимый инсулин, высвобождающий полипептид (ГИП), ранее этот инкретин имел другое название — гастроинтестинальный ингибиторный полипептид, и глюкагоноподобный полипептид-1 (ГПП-1). Оба пептида выделяются в ответ на пищевую нагрузку и потенцируют глюкозозависимый инсулиновый секреторный ответ. В последующем было показано, что

ГПП-1 не только обладает биологической активностью в отношении секреции инсулина бета-клетками, но и в определенной степени обусловливает трофическое воздействие, благодаря которому осуществляется их воспроизводство.

ГПП-1 и ГИП относятся к семейству глюкагоновых белков, имеющих значительную аминокислотную гомологичность. ГИП секретируется в виде одной биологически активной формы К-клетками, расположенными преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстная кишка и проксимальный отдел тонкого кишечника), в ответ на пероральный прием углеводов и жиров. Ген проглюкагона несет ответственность не только за экспрессию ГПП-1, но и ГПП-2 и других проглюкагоновых пептидов. Глюкагон является основным продуктом транскрипции и процессинга в эндокринной части поджелудочной железы. ГПП-1, ГПП-2 и глицентин (интестинальная форма глюкагона) вырабатываются L-клетками эндокринной части преимущественно дистального отдела тонкого кишечника. ГПП-1 экспрессируется также альфа-клетками поджелудочной железы, нейронами определенных отделов головного мозга (гипоталамус, гипофиз, ретикулярное ядро). ГПП-1 секретируется L-клетками в виде двух биологически активных изоформ: ГПП-1 (7-37) и доминирующей формы ГПП-1 (6-37). Оба пептида обладают той же степенью выраженности биологической активности с одинаковым периодом полужизни и идентичной гомологичностью в отношении рецепторов. Несмотря на дистальную локализацию L-клеток в гастроинтестинальном тракте, высвобождение ГПП-1 в циркулирующий кровоток осуществляется в течение нескольких минут от момента приема пищи.

Концентрация ГПП-1 и ГИП натощак в плазме крови крайне низка, в то время как после еды их концентрация значительно повышается. Оба пептида подвергаются деградации ферментом дипептидилпептидазой-IV, экспрессируемого в эндотелиальных клетках капилляров Вилли. Это означает, что большая часть ГПП-1 и ГИП инактивируется еще до достижения кровотока портальной системы, что определяет достаточно короткий период полужизни биологически активных форм. Назначение внутривенных инфузий ГИП и ГПП-1 здоровым добровольцам и больным СД показало, что период полужизни ГИП достигает 5—7 минут, в то время как период полужизни интактной формы ГПП-1 составляет 1—2 минуты.

Экспрессия рецепторов ГИП осуществляется островковыми клетками поджелудочной железы, кишечника, жировой ткани, сердца, гипофиза, коры и других отделов головного мозга. ГПП-1-рецепторы встречаются в гастроинтестинальной системе, эндокринной части поджелудочной железы (альфа- и бета-клетки), легких, почках, сердце и различных отделах головного мозга. Как упоминалось выше, большая часть секретируемого ГПП-1 инактивируется непосредственно в кишечнике, не достигая системного кровотока. Это позволяет предположить, что биологическое действие ГПП-1 осуществляется еще до достижения системы капилляров кишечника, скорее всего, за счет взаимодействия с нервными окончаниями афферентных сенсорных волокон нервов, достигающих центральной нервной системы. Это обеспечивает модулирующую активность эфферентных парасимпатических волокон n. vagus в отношении регуляции ряда важнейших биологических функций кишечника (секреторная и моторная активность) и секреторной активности поджелудочной железы. В физиологических условиях прием небольшого количества пищи или быстроусваиваемых нутриентов преимущественно активируют ГИП, как относительно проксимально секретируемый инкретин, тогда как переваривание большего по количеству и сложных по составу нутриентов активирует как ГИП, так и ГПП-1. Cекреция ГПП-1 в течение дня связана с высвобождением инсулина. Действие ГПП-1 является исключительно глюкозозависимым, т.е. определяется концентрацией глюкозы. Минимальное пороговое значение гликемии, при котором отсутствует действие ГПП-1 на секрецию инсулина, — около 4,5 ммоль/л. Это означает, что воздействие ГПП-1 на секрецию инсулина не сопряжено с риском развития гипогликемического состояния, поскольку при значениях гликемии, близких к нормальным, его действие прекращается. Наряду с непосредственным влиянием на секрецию инсулина ГПП-1 стимулирует транскрипцию гена инсулина и все этапы биосинтеза, обеспечивая восполнение его запасов. ГПП-1 является мощным стимулятором секреции соматостатина. Причем данный эффект не зависит от уровня глюкозы в крови. ГПП-1 обладает ингибиторным влиянием в отношении секреции глюкагона. Этот эффект инкретина, скорее всего, опосредован повышением секреции инсулина и соматостатина. При этом следует также учесть прямое воздействие ГПП-1 на секреторную функцию альфа-клеток, которые имеют рецепторы к ГПП-1. Влияние ГПП-1 на секрецию глюкагона имеет большое значение в регуляции углеводного обмена. Важно отметить, что ингибирование секреции глюкагона также является глюкозозависимым. Это означает, что назначение ГПП-1 не влияет на контринсулярный ответ альфа-клеток во время гипогликемии.

ГПП-1 оказывает ингибиторное воздействие на секреторную и моторную функции желудочно-кишечного тракта, особенно это касается времени опорожнения желудка. Действие ГПП-1 на гастроинтестинальную перистальтику и секреторную активность опосредовано нейрональными механизмами, включая ваго-вагальный проводниковый путь. Физиологическая роль ГПП-1 в данном случае сводится к адаптации абсорбционной способности кишечника в отношении продвижения пищевых масс и соответствия этому секреторной активности желудочно-кишечного тракта. При СД замедление опорожнения желудка представляет интерес с точки зрения замедления постпрандиальных колебаний уровня гликемии.

Другим важным свойством ГПП-1 является влияние на снижение потребления пищи за счет более быстрого достижения чувства насыщения. Здесь задействованы центральные механизмы действия ГПП-1. У здоровых лиц внутривенное назначение ГПП-1 приводило к повышенному чувству насыщения и снижению потребления пищевых продуктов. Подобный эффект наблюдался и у лиц с избыточным весом и СД. Данное действие секретируемого на периферии инкретина ГПП-1 может быть связано с его влиянием на афферентные волокна парасимпатической нервной системы, которые модулируют нейрональную трансмиссию ГПП-1 в центральной нервной системе. Подтверждением этому является факт наличия нейронов центральной нервной системы, имеющих в своем составе рецепторы к ГПП-1 и осуществляющих экспрессию ГПП-1, в частности nucleus tractus solitarius. Нервные пути, исходящие от этих нейронов, проецируются в таламическую и гипоталамическую области головного мозга, ответственные за контроль приема пищи. Другой механизм действия, возможно, связан с прямым воздействием циркулирующего в крови агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который достигает рецепторов центральной нервной системы, расположенных вне гематоэнцефалического барьера. Это в свою очередь приводит к активизации ядерных структур, ответственных за пищевое поведение.

Инкретины при сахарном диабете типа 2

Изучению секреторной активности инкретинов посвящены многочисленные исследования. Показано, что уровень ГИП у больных СД находится в пределах нормальных значений как натощак, так и после приема пищи, но при этом у больных СД типа 2 имеет место снижение ответа на ГИП. Уровень ГПП-1 плазмы снижен как у пациентов с СД, так и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе по сравнению с когортой обследованных, не имеющих нарушений углеводного обмена. Механизмы, лежащие в основе нарушения секреции, не известны, однако выявлен ряд факторов, таких как тяжесть СД, индекс массы тела, наличие морбидного ожирения, которые предположительно влияют на секреторную активность ГПП-1.

Исследования, касающиеся экзогенного влияния инкретинов у пациентов с СД, также показали значительные отличия между ГИП и ГПП-1. Было показано отсутствие инсулинотропного действия ГИП у больных СД типа 2, т.е. различий в ответной инсулиносекреторной реакции при пероральном приеме только глюкозы или глюкозы с экзогенно введенным ГИП отмечено не было. В противоположность этому назначение ГПП-1 оказывало значительное инсулинотропное действие наряду с восстановлением времени опорожнения желудка.

Таким образом, исходя из имеющихся на сегодняшний день данных о состоянии секреторной функции инкретинов у больных СД типа 2, можно заключить следующее:

1. У лиц с нарушением углеводного обмена имеет место снижение секреции ГПП-1 при сохраненной секреции и нарушенном ответе на ГИП.

2. Назначение ГИП не оказывает значимого инсулинотропного действия, в то время как экзогенное введение ГПП-1 восстанавливает глюкозозависимую секреторную активность бета-клеток.

3. ГПП-1 оказывает глюкозозависимое подавляющее влияние на секрецию глюкагона в ответ на прием пищи.

Перспективы лечения больных сахарным диабетом типа 2

Несмотря на наличие множества лекарственных препаратов для терапии СД типа 2, полноценный контроль метаболических нарушений и сохранение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы остается недостижимой целью лечения. Наличие у ГПП-1 глюкорегуляторных свойств, включающих глюкозозависимое усиление секреции инсулина бета-клетками, глюкозозависимое угнетение секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и снижение потребления пищи за счет повышения чувства насыщения после еды, позволяет рассматривать данное направление медикаментозной терапии СД типа 2 как наиболее перспективное. Следует подчеркнуть, что даже при условии жесткого контроля гликемии отсутствует опасность развития тяжелых гипогликемий, учитывая тот факт, что необходимым условием стимуляции секреции инсулина бета-клетками является наличие минимального уровня глюкозы (не менее 4,5 ммоль/л). И наконец можно предположить, что благодаря трофическому влиянию в отношении бета-клеток ГПП-1 может предотвратить прогрессирующее снижение их активности, а значит, и прогрессирование заболевания.

ГПП-1 как пептид не может быть назначен перорально, поскольку немедленно подвергается денатурации желудочным соком. При подкожном или внутривенном назначении ГПП-1 подвергается быстрой деградации ферментом дипептидилпептидазой-IV (ДПП-IV). В связи с этим на сегодняший день разработаны два основных направления возмещения утраченной или сниженной секреции ГПП-1 у больных СД:

1. Применение аналогов ГПП-1, резистентных воздействию ДПП-IV.

2. Использование ингибиторов ДПП-IV.

В ходе клинических исследований получены данные об эффективности и безопасности как препаратов, относящихся к аналогам ГПП-1 (экзенатид, лираглутид), так и ингибиторов ДПП-IV (ситаглиптин, вилдаглиптин). Несмотря на определенное сходство в направленности действия в отношении секреции инкретинов, аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП-IV имеют значительные отличительные особенности (табл. 2).

Следует отметить, что эти две группы препаратов объединяет зависимость их действия от уровня гликемии. ГПП-1 обладает глюкозозависимым влиянием в отношении секреции инсулина бета-клетками и глюкагона альфа-клетками. Это означает, что стимуляция высвобождения инсулина из бета-клеток и ингибирование высвобождения глюкагона альфа-клетками происходит только в условиях гипергликемии и отсутствует при нормогликемии. Таким образом, риск возникновения гипогликемического состояния при использовании как аналогов ГПП-1, так и ингибиторов ДПП-IV минимальный.

Функция и масса бета-клеток. Имеются убедительные данные, свидетельствующие, что аналоги ГПП-1 и ингибиторов ДПП-IV обладают протективным влиянием в отношении культуры бета-клеток, снижая степени развития апоптоза и потенцирования пролиферации новых бета-клеток.

Существенные различия между аналогами ГПП-1 и ингибиторами ДПП-IV позволяют рассматривать их как две самостоятельные группы препаратов. Так, ГПП-1 являются производными полипептидов с относительно большим молекулярным весом. Существующие на сегодняшний день аналоги не имеют пероральной формы и могут назначаться только в виде подкожных инъекций. Ингибиторы ДПП-IV представляют собой относительно небольшие небелковые молекулы, допустимые к пероральному применению.

Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль аналогов ГПП-1, назначенных подкожно, представляет собой 12—24-часовой цикл, где концентрация препарата в плазме зависит от времени его назначения и связывания субстанции с альбумином. В противоположность тому ингибиторы ДПП-IV осуществляют непрямое действие, повышая уровни интактных инкретинов. Таким образом, динамический ответ на прием ДПП-IV представляет собой усиление действия каждого из собственных инкретинов за счет уменьшения их деградации, в то время как аналоги ГПП-1 сами осуществляют непосредственное влияние.

Восстановление эндокринной функции. Очевидно, что уровень назначаемого экзогенно аналога ГПП-1 зависит от дозы препарата и его концентрации в плазме и может быть подвержен регуляции путем адаптации дозы препарата. В случае с восстановлением эндокринной секреции концентрация эндогенного гормона может достичь 100% от исходного, т.е. физиологического уровня, что определяется секреторными возможностями L-клеток. Таким образом, аналоги ГПП-1 обладают дополнительным фармакологическим действием. Этим отчасти объясняется тот факт, что назначение аналогов ГПП-1 в виде монотерапии или в комбинации с метформином оказывает влияние на снижение веса, в то время как ингибиторы ДПП-IV этим действием не обладают.

У лиц без нарушения углеводного обмена и пациентов с СД типа 2 интактная форма ГПП-1 составляет 20—50% от эндогенной иммунореактивности ГПП-1. В клинических исследованиях с применением ингибитора ДПП-IV cитаглиптина имело место почти двукратное повышение уровня интактного ГПП-1, тогда как показатели общего ГПП-1 оставались на том же уровне.

Ингибиторы ДПП-IV в отличие от аналогов ГПП-1 обладают влиянием как в отношении ГПП-1, так и ГИП. У пациентов с СД типа 2 имеет место нарушение ответа на ГИП при сохраненной секреции ГИП. Нормализация уровня гликемии приводит к восстановлению ответа организма на секрецию ГИП. Начальный эффект лечения ингибиторами ДПП-IV достигается за счет повышения интактной формы ГПП-1. Последующее длительное лечение приводит к нормализации ответа на ГИП и дополнительному инсулинотропному эффекту за счет снижения уровня гликемии.

Заключение. ГПП-1 и ГИП являются инкреторными гормонами, обладающими широким спектром действий в отношении регуляции углеводного обмена. Секреция ГПП-1 и ГИП активируется в ответ на прием пищи, что способствует усилению секреции инсулина. ГПП-1 играет важную роль в снижении секреции глюкагона. Данные клинических исследований позволяют рассматривать аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП-IV как новый класс лекарственных средств, которые можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Широкий спектр разнонаправленных действий и трофическое влияние ингибиторов ДПП-IV в отношении бета-клеток поджелудочной железы открывают новые возможности их использования у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и высоким риском развития СД типа 2.

Г.Р. ГАЛСТЯН, ведущий научный сотрудник ФГУ “Эндокринологический научный центр” Росмедтехнологий, доктор медицинских наук

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь