Новые возможности индукции овуляции летрозолом у женщин с синдромом поликистозных яичников

Цель: Сравнить эффективность и частоту побочных эффектов «ступенчатого» и стандартного протоколов индукции овуляции (ИО) летрозолом у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ановуляторным бесплодием. Материалы и методы: 194 пациентки (возраст – 28,7 (25; 33) года, индекс массы тела – 21,5 (21; 26) кг/м2 были включены в исследование. Не «ответили» на начальную стимуляцию летрозолом в дозе 2,5 мг 106/194 (54,6%) женщин, и они были разделены на группы для проведения двух протоколов стимуляции: 1-я группа (n=52) – «ступенчатый» протокол и 2-я группа (n=54) – стандартный. На фоне ИО проводили ультразвуковой мониторинг состояния яичников и эндометрия, оценивали частоту и предположительное время наступления овуляции, а также частоту наступления беременности. Результаты: Частота овуляции была одинаково высокой в обеих группах и составила 92,3% на «ступенчатом» протоколе и 85,2% на стандартном (p=0,25). Промежуток времени до наступления овуляции был статистически значимо меньше на «ступенчатом» протоколе (33,9 (3,23) против 59,5 (11,96) дня; р<0,001); в этой же группе был больше средний показатель М-эхо (10,2 (2,2) мм против 9,3 (2,2) мм; р=0,01). Не было выявлено статистической разницы в частоте наступления беременности и живорождения на «ступенчатом» и стандартном протоколе (17/52 (32,7%) против 12/54 (22,2%); p=0,23 и 15/52 (28,8%) против 11/54 (20,4%); р=0,31). Ни в одном случае не наблюдалось синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Частота многоплодной беременности в 1-й группе составила 1/17 (5,9%) (р=0,31). Заключение: «Ступенчатый» протокол ИО летрозолом, позволяющий проводить повторную стимуляцию без индукции менструальноподобной реакции, можно рассматривать как эффективный метод лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ, при котором примерно в 2 раза сокращается время до наступления овуляции, без повышения рисков СГЯ и многоплодной беременности, что способствует повышению качества жизни пациенток.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из наиболее частых гормонально-ассоциированных нарушений функции репродуктивной системы; на его долю приходится около 75–80% всех случаев ановуляторного бесплодия [1, 2]. Распространенность СПКЯ варьирует от 6 до 21% в зависимости от используемых диагностических критериев и исследуемой популяции [3, 4].

Многие клиницисты при лечении бесплодия фокусируются на использовании вспомогательных репродуктивных технологий, а не на медикаментозной индукции овуляции (ИО). Вместе с тем высокая стоимость программ экстракорпорального оплодотворения, повышенный риск гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности не позволяют рассматривать этот метод лечения в качестве ведущего. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями первой линией ИО при СПКЯ является применение блокатора эстрогеновых рецепторов – кломифена цитрата (КЦ) [5]. В 2018 г. в качестве альтернативы КЦ в международные клинические рекомендации был включен летрозол (ЛТ) как препарат первой линии для ИО при СПКЯ, поскольку его эффективность примерно в 1,5 раза превышает аналогичные показатели на КЦ [3, 6, 7]. Хотя безопасность применения ЛТ, как ИО, была доказана в большом числе крупных научных исследованиях, ЛТ пока отнесен к группе препаратов «off-lable» (англ.: off – за пределами, label – этикетка, инструкция) и, согласно Российским клиническим рекомендациям, может быть рекомендован к применению только после подписания информированного добровольного согласия [5, 8–10]. ЛТ, как и КЦ, обладает антиэстрогенной активностью, хотя механизм его действия иной. Вследствие ингибирования ароматазы и снижения конверсии андрогенов в эстрогены, по отрицательной обратной связи, повышается секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, как следствие, происходит активация роста фолликулов. Считается также, что ассоциированное с ЛТ накопление внутрияичниковых андрогенов может повышать чувствительность фолликулов к ФСГ, стимулировать инсулиноподобный фактор роста-1, что может оказывать позитивное влияние на фолликулогенез [11, 12 ].

Высокая частота кломифен-резистентности послужила поводом к поиску новых подходов к ИО в виде модификации протоколов стимуляции. Помимо комбинации КЦ и метформина, был предложен так называемый «ступенчатый» протокол, в рамках которого после неэффективной стимуляции КЦ в дозе 50 мг проводилось удвоение дозы препарата без индукции менструации [13]. Немногочисленные исследования показали, что применение «ступенчатого» протокола позволяет сократить время до наступления овуляции по сравнению со стандартным протоколом, а по некоторым данным, дает возможность повысить частоту овуляции и беременности [14–18]. В последние годы были опубликованы несколько статей с неоднозначными результатами по использованию «ступенчатого» протокола ИО ЛТ при СПКЯ. Так, в одном из исследований были получены данные об увеличении частоты овуляции и беременности [19], в другом исследовании существенных различий выявлено не было [20]. Исходя из этого, для оптимизации схем терапии ановуляторного бесплодия при СПКЯ было запланировано и проведено данное исследование.

Цель исследования: сравнение эффективности и частоты побочных эффектов при проведении «ступенчатого» и стандартного протоколов ИО ЛТ у пациенток с СПКЯ.

Материалы и методы

В проспективное рандомизированное исследование были включены 194 женщины с СПКЯ и ановуляторным бесплодием (возраст 28,7 (25; 33) года; индекс массы тела (ИМТ) 21,5 (21; 26) кг/м²). Диагноз СПКЯ был установлен в соответствии с Роттердамскими критериями (2003) [21].

Отбор пациенток проводился в соответствии с критериями включения (возраст от 18 до 35 лет; ИМТ от 18,5 до 40 кг/м²) и критериями исключения (трубно-перитонеальный и мужской факторы бесплодия; эндокринные заболевания; тяжелые соматические заболевания; врожденные пороки развития половых органов, ИО и прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 3 месяцев).

Перед началом исследования всем пациенткам на 2–3-й день менструального цикла была проведена оценка гормонального профиля, включающая определение уровней: антимюллерова гормона (АМГ); лютеинизирующего (ЛГ) и ФСГ; тиреотропного гормона (ТТГ); пролактина; общего и свободного тестостерона; андростендиона; глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком 7,5 Мгц; определяли объем яичников и подсчитывали число антральных фолликулов в них. Фолликулярный «ответ» оценивали на 14-й день цикла. При наличии доминантного фолликула более 10 мм через 7 дней проводили ультразвуковой контроль овуляции и измеряли толщину эндометрия; также определяли уровень прогестерона в сыворотке крови. Беременность диагностировалась определением β-субьединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) человека в сыворотке крови через 14 дней после овуляции.

С целью ИО исходно все женщины получали ЛТ (пр...

Чернуха Г.Е., Каприна Е.К., Голованова А.А.