Новые возможности консервативного ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки

В статье представлены современные подходы к терапии цервицита, ассоциированного с ВПЧ и цервикальной интраэпителиаль-
ной неоплазией легкой степени (СIN-1), на основе современных взглядов на этиологию и патогенез этого заболевания. Отмечается, что воспаление служит фактором риска персистенции ВПЧ, кроме того, экспрессия онкобелка E7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и повышенный уровень эстрогена 16α-гидроксиэстрона взаимно усиливают друг друга, ускоряя процессы опухолевой трансформации в цервикальном эпителии. Установлено, что уровень аномальных эпигенетических модификаций, в частности уровень промоторного ДНК-метилирования генов противоопухолевой защиты, неуклонно растет по мере прогрессирования CIN и характерен именно для интегративной или трансформирующей формы ВПЧ-инфекции. Поиски щадящих методов лечения CIN-1 позволили установить, что вещество дииндолилметан способно одновременно блокировать множество молекулярных механизмов в ВПЧ-трансформированных клетках цервикального эпителия, опосредующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез. Результаты исследований продемонстрировали эффективность и безопасность препарата цервикон-ДИМ, содержащего дииндолилметан, таргетно влияющего на воспаление, патогенез CIN и механизмы дальнейшей опухолевой трансформации. Таким образом, новый терапевтический подход, воздействуя на инфицированные клетки, апоптоз, ключевые молекулярные механизмы патологических процессов в тканях шейки матки на основе использования дииндолилметана, позволит значительно снизить количество неблагоприятных исходов и воспрепятствовать трансформации CIN в рак шейки матки.

Введение

Прирост заболеваемости раком шейки матки (РШМ) в мире с 2008 по 2018 г. составил 7,8%, смертности – 13,1%. В России за последние 10 лет смертность от РШМ стабилизировалась, однако заболеваемость выросла на 25% [1].

Более благополучная ситуация в отношении РШМ наблюдается в США, развитых странах Европы и Юго-Западной Азии. Однако даже в Швейцарии, в стране с высоким уровнем медицины, низкими показателями заболеваемости и смертности от РШМ, где налажены скрининг и клиническая регистрация неопластических поражений, частота обнаружения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений от низкой до высокой степеней (CIN-1–3) за 2000–2014 гг. значительно выросла. Общее число случаев РШМ, выявляемого при конизации шейки матки, в этой стране увеличилось почти на 40%, CIN-3 – на 130%. В то же время при общем двукратном росте числа конизаций предрак шейки матки имел место только в 50% случаев, половина всех вмешательств выполнялась без должных на то оснований (в отсутствие предрака) [2].

Такая практика лечения, особенно молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией, безусловно не может не вызывать тревогу и беспокойство. Таким образом, рост числа диагностированных цервикальных дисплазий, следовательно, потенциальный риск получения диагноза «рак шейки матки» – это общемировая тенденция последних десятилетий.

Этиологии и патогенез

Цервикальный канцерогенез – представляет собой инфекционно-ассоциированный процесс, триггерами которого могут выступать возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП), прежде всего – вирус папилломы человека (ВПЧ) [3].

В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер и вирус спонтанно элиминируется через 12–24 месяца после инфицирования [4]. Но у 10–20% женщин персистирующая ВПЧ-инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести (НSIL), которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака [5, 6].

О том, что воспалительный процесс играет немаловажную, а может, и ключевую роль как кофактор развития злокачественного процесса, в свое время отметил немецкий патологоанатом Рудольф Вирхов. Он обратил внимание на тот факт, что появлению злокачественной опухоли часто предшествует хроническое воспаление той или иной ткани. Исследования последних десятилетий не только подтвердили это наблюдение, но и выявили ряд иммунокомпетентных клеток и специфических факторов, способных как подавлять рост опухоли, так и стимулировать его за счет перепрограммирования иммунных клеток на фоне длительно протекающего воспалительного процесса [7–8].

Шейка матки потенциально легко подвергается воспалительным изменениям под влиянием условно патогенной микрофлоры влагалища или инфекций, передаваемых половым путем. Цервицит является частой патологией у женщин репродуктивного возраста. При этом наряду с гонококком, хламидиями, микоплазмами, трихомонадами вирус папилломы способен также вызывать воспалительную реакцию и длительно поддерживать воспаление. Оказалось, что у ВПЧ-инфицированных женщин имеется более высокая степень воспаления цервикального канала с увеличенной инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами по сравнению со здоровыми женщинами. Степень воспаления особенно возрастает при инфицировании высокоонкогенными типами ВПЧ и повышает риск прогрессирования до HSIL. Важно отметить, что миграция макрофагов из эпителия в строму оказывает влияние не только на распространение воспаления, но и на продвижение диспластичных клеток, способствует прогрессированию интраэпителиальных поражений до инвазивных форм [9].

В свою очередь эктопия также делает эпителий более чувствительным к ИППП, например Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, на фоне которых ВПЧ-инфекция может протекать в персистирующей форме и приводить к РШМ [10]. Кроме того, к факторам с достаточным доказательством повышенного риска РШМ кроме сексуальной активности, имуносуперессии и комбинированных оральных контрацептивов относится хламидийная инфекция [11].

Таким образом, ВПЧ-инфицирование эпителиальной клетки фактически является первым шагом к ее опухолевому перерождению и имеет высокие шансы закончиться развитием цервикальной карциномы. Клинически выраженная эписомальная форма ВПЧ-инфекции гистологич...

Т.Н. Бебнева, Л.И. Мальцева