Новые возможности лечения пациентов с ХСН: фокус на дапаглифлозин

Аннотация. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему занимает ведущие позиции в структуре госпитализаций и смертности пациентов. Изучение подходов к лечению этого заболевания остается актуальной проблемой в спектре внимания медицинского сообщества. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), разработанные исходно для лечения сахарного диабета 2-го типа, в последние годы являются одним из самых исследуемых классов препаратов, доказавших свою эффективность в терапии ХСН. В предлагаемой статье изложены изученные фармакологические механизмы действия иНГЛТ-2, представлен разбор клинических исследований по применению этого класса лекарственных средств у пациентов с ХСН. Основное внимание уделено анализу исследования DELIVER, результаты которого продемонстрировали эффективность дапаглифлозина в лечении больных сердечной недостаточностью с умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смерти взрослого населения не только в России, но и большинстве развитых стран. Особое место среди кардиальной патологии занимает хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которая представляет собой многофакторный синдром и развивается в исходе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. ХСН лидирует в США и Европе по распространенности, затратам на лечение и смертности среди ССЗ [1].

В 2015 г. в России ХСН стала поводом для госпитализации у 16,8% пациентов с ССЗ [2]. Несмотря на достижения в лечении ХСН, разработку и применение новых препаратов, прогноз пациентов по-прежнему остается неблагоприятным и ухудшается прямо пропорционально увеличению тяжести функционального класса ХСН (ФК по NYHA) [2, 3]. У больных ХСН I–II ФК средняя продолжительность жизни составляет 7,8 лет, сокращаясь до 4,8 лет при III–IV ФК. При этом средняя годовая смертность в популяции больных с клинически выраженной ХСН приближается к 12% [2, 4].

Наблюдаемую ситуацию нередко усугубляет наличие у больных ХСН сахарного диабета (СД). СД значительно ухудшает прогноз пациентов с имеющейся ХСН, повышает риск госпитализации и неблагоприятных исходов [2, 5]. Схожесть патогенетических факторов развития и прогрессирования ХСН и СД стала основанием для применения некоторых сахароснижающих препаратов у больных ХСН. Одной из групп антидиабетических препаратов, нашедших свое применение в лечении этого заболевания, стали ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), или глифлозины. В нескольких клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и установленными ССЗ или факторами кардиоваскулярного риска иНГЛТ‐2 продемонстрировали свое преимущество в снижении частоты неблагоприятных сердечно‐сосудистых исходов, сердечно‐сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН по сравнению со стандартной терапией [6–9].

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-ГО ТИПА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ИНГЛТ-2 блокируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, что приводит к глюкозурии и сопровождается снижением уровня глюкозы в крови без увеличения риска развития гипогликемии. Глифлозины также оказывают благоприятное влияние на метаболические показатели, способствуя более эффективному энергетическому обмену в кардиомиоцитах, антиоксидантному и противовоспалительному действию с улучшением эндотелиальной функции сосудистой стенки [2, 10, 11]. Кроме того, препараты этого класса обладают диуретическим и гемодинамическим эффектами. В основе их диуретического действия лежит блокада реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Следует отметить и способность иНГЛТ‐2 влиять на пред‐ и постнагрузку. Уменьшение преднагрузки обусловлено натрийуретическим и диуретическим эффектом, вызванным ингибированием натрий‐глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ‐2) в проксимальных канальцах почек [6, 12, 13]. Помимо этого, натрийурез регулирует тубулогломерулярную обратную связь, проявляющуюся в констрикции приносящей артериолы и снижении внутриклубочкового давления, что обеспечивает защиту клубочков почек [6]. Снижение постнагрузки достигается за счет снижения уровня артериального давления (АД), уменьшения жесткости стенок артерий, периферического сопротивления и улучшения функции эндотелия, что, в свою очередь, может способствовать уменьшению процессов ремоделирования сердца и сосудов [6–9].

Важным аспектом является способность иНГЛТ‐2 уменьшать степень гипертрофии миокарда [6, 14–17]. Так, была показана способность дапаглифлозина снижать у пациентов с СД 2 и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) массу миокарда ЛЖ в сочетании с уменьшением систолического АД (САД), массы тела, инсулинорезистентности, висцеральной жировой ткани, подкожной жировой ткани и уровня С‐реактивного белка [18]. Возможность воздействия на активность воспаления и фиброза также относится к значимым эффектам иНГЛТ‐2, поскольку развитие фиброза миокарда влечет за собой нарушение его структуры и ускоряет развитие ХСН [19]. В исследованиях на экспериментальной модели выявлена способность дапаглифлозина уменьшать фиброзные изменения миокарда путем подавления синтеза коллагена в результате повышения активности макрофагов и ингибирования дифференцировки миофибробластов [20]. Вместе с тем эпикардиальное и периваскулярное отложение жировой ткани способствуют ухудшению функции миокарда и развитию ХСН [21]. Sato T. et al. (2018) обнаружили, что дапаглифлозин уменьшает объем эпикардиальной жировой ткани [22]. Таким образом, иНГЛТ‐2 могут оказывать положительное влияние на функцию фибробластов и объем эпикардиальной жировой ткани, улучшая структуру и функцию миокарда, замедляя развитие и прогрессирование ХСН [23].

Установлено, что у пациентов с ХСН наблюдается увеличение концентрации цитоплазматического Ca2+ и нарушение его внутриклеточного обмена, что ведет к ухудшению систолической и диастолической...

В.В. Малимон, В.А. Кокорин