Новые возможности неоадъювантного лечения ER+ HER2- рака молочной железы у пременопаузальных больных

В то время как при распространенном ER+ HER2- раке молочной железы (РМЖ) проведение комбинированной гормонотерапии считается общепризнанным стандартом вне зависимости от менопаузального статуса пациентки, в случае с неоадъювантной терапией местнораспространенных форм стандартом до сих пор остается химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. Целью данного обзора стало научное обоснование целесообразности применения комбинированной гормонотерапии на предоперационном этапе лечения данной категории больных. Проанализировав информацию, представленную в электронных базах данных (PubMed, MEDLINE, BMS), а также изучив активные клинические исследования на портале ClinicalTrials.gov, мы сделали вывод, что большинство исследований, касающихся неоадъювантной гормонотерапии, проведены на популяции постменопаузальных больных. В связи с этим инициировано рандомизированное контролируемое клиническое исследование, целью которого является изучения эффективности и безопасности нового метода предоперационного лечения пременопаузальных женщин с ER+ HER2- местнораспространенным РМЖ.

Введение

Гормонопозитивный (ЭР+, люминальный) подтип рака молочной железы (РМЖ) – самый распространенный вариант при данной нозологии. Согласно литературным данным, его частота составляет порядка 70% от всех злокачественных опухолей молочной железы [1].

Воздействие на эстрогеновый рецептор является краеугольным камнем в лечении ЭР+-РМЖ.

В России около 30% пациенток уже при первичной диагностике РМЖ имеют местнораспространенный опухолевый процесс, т.е. опухоль выявлена на стадии, когда требуется комплексное лечение, включая проведение неоадъювантной (НАХТ) и адъювантной терапии [2].

На сегодняшний день известно, что как предоперационное, так и послеоперационное лечение РМЖ обладает одинаковой эффективностью в отношении увеличения показателей общей и безрецидивной выживаемости [3]. Однако НАХТ имеет ряд преимуществ: во-первых, она приводит к уменьшению массы опухоли и, соответственно, объема выполнения оперативного этапа до функционально выгодных и органосохраняющих вариантов; во-вторых, позволяет определять индивидуальную чувствительность опухоли к использованным противоопухолевым агентам. Клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях, служит важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимому лечению. Полученные выводы позволяют определять оптимальный подход к назначению адъювантного лечения.

Очевидность того, что РМЖ – это неоднородная группа заболеваний, стала ясной для клиницистов еще задолго до появления суррогатных маркеров (рецепторов к эстрогену и прогестерону, HER2-neu, Ki-67). Тогда онкологи апеллировали лишь эмпирическими данными на основании «естественной истории роста» и метастазирования опухоли. С появлением иммуно-гистохимических маркеров появилось четкое понимание гетерогенности РМЖ.

На сегодняшний день терапия РМЖ крайне разнообразна в зависимости от биологического подтипа. Однако эта тенденция затрагивает прежде всего метастатические формы заболевания. В то же время при местнораспространенном процессе, к сожалению, это наблюдается не при всех вариантах. В частности, неоадъювантное лечение люминального РМЖ аналогично таковому, как при трижды негативном подтипе: проведение химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов. Однако всем известно, что это две большие группы РМЖ с абсолютно разным клиническим течением, прогнозом, патогенезом развития злокачественного процесса. Вероятно, их лечение не должно быть унифицированным. Это подтверждается и различиями в результатах многочисленных исследований по проведению НАХТ в зависимости от наличия или отсутствия экспрессии ЭР. В частности, в исследовании ECTO полный патоморфологический ответ (pCR) после НАХТ наблюдался у 45% женщин с ЭР-негативными опухолями против 10,4% в группе больных ЭР-положительными опухолями [4].

На сегодняшний день имеются доказательства, согласно которым именно полный патоморфологический регресс позволяет добиваться увеличения показателей выживаемости – как безрецидивной, так и общей [5].

Очевидной причиной низкой частоты выраженных ответов на фоне НАХТ при люминальном РМЖ без гиперэкспрессии HER-2neu является, как правило, невысокий уровень пролиферации клеток и низкий/средний уровень злокачественности опухоли.

Также немаловажную роль играет и патогенез заболевания. Было опубликовано несколько крупных мета-анализов, которые показали, что химиоиндуцированная аменорея (ХИА) после адъювантной терапии люминального РМЖ у молодых женщин сопряжена с достоверно лучшим прогнозом в отношении безрецидивной и общей выживаемости. В частности, ученые из Китая в своей работе продемонстрировали, что ХИА ассоциируется с улучшением выживаемости без прогрессирования (ВБП; ОР=0,67; 95% ДИ: 0,61–0,74; р <0,001) и общей выживаемости (ОВ; ОР=0,60; 95% ДИ: 0,50–0,72; р<0,001). При анализе подгрупп обнаружено, что ХИА влияет на ВБП (ОР=0,73; 95% ДИ: 0,61–0,88; р=0,001) пациентов с положительной реакцией на ЭР; однако аналогичные результаты не наблюдались у ЭР-отрицательных пациентов (для ВБП: ОР=0,97; 95% ДИ: 0,66–1,41; р =0,858). Пациентки с ХИА достигли значительно лучшего прогноза, чем пациентки с сохранной менструальной фу...

Р.В. Орлова, А.А. Вахитова, М.И. Глузман