Новые возможности персонификации прогноза у больных неклапанной фибрилляцией предсердий

Цель исследования: изучение возможностей новых маркеров в прогнозировании тромбоэмболических осложнений (ТЭ) у больных неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).
Материал и методы. В когортное проспективное исследование включены 102 больных неклапанной ФП с 0–2 дополнительными факторами риска (ФР) ТЭ, помимо женского пола (≤2 баллов у мужчин и ≤3 баллов у женщин по шкале CHA2DS2-VASc). Специальные исследования включали типирование полиморфизмов G(-455)A гена фибриногена B (FBG), G10976A – гена фактора VII (FVII), C807T – гена интегрина α2 (ITGα2), T1565C – гена интегрина β3 (ITGβ3) и C3550T – гена гликопротеина Ibα (GPIbα), определение концентрации VII и XII факторов свертывания, уровня фибриногена плазмы крови. Период наблюдения составил 36 мес. Конечными точками считали развитие ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки или артериальной тромбоэмболии иной локализации.
Результаты. За период наблюдения конечных точек достигли 14 (13,7%) больных, в том числе острое нарушение мозгового кровообращения зафиксировано в 13 (92,9%) случаях, транзиторная ишемическая атака – у одного больного (7,1%). Три (21,4%) ТЭ произошли в течение первого года, 5 (35,7%) – в течение второго и 6 (42,9%) – в течение третьего года наблюдения.
Пациенты объединенной группы гомо- и гетерозиготных носителей полиморфной аллели (-455)A (GA+AA) гена FGВ чаще достигали конечных точек, чем гомозиготы GG (64,2 против 35,7%, χ2=9,5; p=0,006; ОР 4,3 (95% ДИ 1,6–11,8)). Пациенты с генотипами TT и (CT+TT) гена ITGα2 чаще достигали конечных точек, чем гомозиготные носители дикой аллели. Уровень фибриногена в плазме крови был достоверно выше в объединенной группе (GA+AA) по сравнению с группой GG гена FGB (2,8 (2,4–2,9) против 2,5 (2,3–2,6) г/л, p=0,002). Кроме того, содержание фибриногена было на уровне тенденции выше в группе пациентов, достигших конечных точек, по сравнению с группой без таковых (2,7 (2,45–3,03) против 2,51 (2,3–2,8) г/л, p=0,087).
По результатам трехлетнего наблюдения создана прогностическая модель, включающая стаж фибрилляции предсердий, наличие ишемической болезни сердца, размер левого предсердия, уровень фибриногена плазмы крови и наличие полиморфной аллели 807T гена ITGα2, обладающая высокой информативностью, в особенности специфичностью, в оценке риска ТЭ у больных неклапанной ФП.
Заключение. Носительство аллели (-455)A полиморфного маркера G(-455)А гена фибриногена В, а также генотипы CT и TT полиморфного маркера C807T гена ITGα2 ассоциированы с тромбоэмболическими осложнениями у больных неклапанной фибрилляцией предсердий. Предложена прогностическая модель, разработанная на основе комплекса немногочисленных клинических и лабораторных маркеров в сочетании с немодифицируемым генетическим предиктором, которая продемонстрировала высокую надежность в предсказании фактического количества тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0–2 дополнительными факторами риска, помимо пола (≤2 баллов у мужчин и ≤3 баллов у женщин по шкале CHA2DS2-VASc), в течение 3 лет наблюдения. Применение данного способа прогнозирования позволяет персонифицировать прогнозирование риска тромбоэмболических осложнений и представляется перспективным дополнительным инструментом при принятии решений в отношении лечебно-профилактической стратегии в разных клинических ситуациях при неклапанной ФП.

Риск развития ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) в 6 раз выше, чем у больных с синусовым ритмом [1, 2]. Относительная ненадежность оценки риска тромбоэмболических осложнений (ТЭ) у больных неклапанной ФП, основанной на учете, главным образом быстро изменяющихся клинических факторов, стала очевидной в результате многолетней клинической валидизации шкалы CHA2DS2-VASc, рутинно используемой в терапевтической практике [1, 2]. В недавних крупных исследованиях, проведенных на территории Дании и Тайваня, частота ТЭ в течение года наблюдения превышала ожидаемую, согласно CHA2DS2-VASc [3, 4]. Известно, что уровень факторов свертывания крови и генетическая предрасположенность к тромбозам в значительной мере оказывают влияние на процесс тромбообразования и соответственно клинические исходы, в том числе у больных с ФП. Изучение факторов свертывания крови, а также генов, кодирующих факторы свертывающей системы и рецепторы тромбоцитов, представляется перспективным для индивидуализации подхода к прогнозированию тромбоэмболических осложнений и выбору профилактической стратегии у пациентов с неклапанной ФП.

Целью исследования явилось изучение возможностей новых маркеров в прогнозировании тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Скринингу подверглись 367 пациентов, госпитализированных в Ставропольский краевой клинический кардиологический диспансер с целью купирования пароксизма ФП или коррекции антиаритмической терапии в 2012–2014 гг. В когортное проспективное исследование вошли 102 пациента. Критерием включения была неклапанная ФП при условии наличия ≤2 баллов у мужчин и ≤3 баллов у женщин по шкале CHA2DS2-VASc [1]. Критериями невключения являлись митральный стеноз средней/тяжелой степени, механические протезы клапанов, врожденные пороки сердца, заболевания периферических сосудов, заболевания щитовидной железы с нарушением функции, сахарный диабет, оперативные вмешательства менее чем за месяц до включения в исследование, воспалительные заболевания в стадии обострения или системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования и невозможность поддержания контакта с пациентом.

Всем больным выполняли стандартное клинико-лабораторное и инструментальное кардиологическое обследование, в том числе регистрацию электрокардиограммы в покое и мониторирование по A. Holter, трансторакальное эхокардиографическое исследование. При необходимости выполняли суточное мониторирование артериального давления, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга. Специальные методы исследования включали типирование полиморфизмов G(-455)A гена фибриногена B (FGB), G10976A – гена фактора VII (FVII), C807T – гена интегрина α2 (ITGα2), T1565C – гена интегрина β3 (ITGβ3) и C3550T – гена гликопротеина Ibα (GPIbα) методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической детекцией результата. Концентрацию факторов VII и XII определяли с помощью конкурентного иммуноферментного анализа, уровень фибриногена в плазме крови – методом Клаусса.

Период наблюдения составил 36 мес с контрольными точками через 12, 24 и 36 мес после включения пациента в исследование. Наличие неблагоприятного исхода устанавливали на основании сведений, полученных при повторных визитах пациентов, из амбулаторных медицинских карт и/или стационарных историй болезни. Конечными точками считали развитие ишемического мозгового инсульта, транзиторной ишемической атаки или артериальной тромбоэмболии иной локализации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Ставропольского государственного медицинского университета; все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Обследованные были жителями Ставропольского края и не состояли в родстве.

Математическую, статистическую и графическую обработку результатов исследования проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 20. Нормальность распределения оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. При нормальном распределении признаки представляли в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±σ), межгрупповые различия оценивали при помощи t-критерия Стъюдента с учетом теста Ливиня на равенство дисперсий. При н...

Н.Е. Агибова, О.И. Боева