Новые возможности терапии функциональной гипоталамической аменореи кломифена цитратом

Цель исследования. Оценить эффективность терапии КЦ при функциональной гипоталамической аменорее.
Материал и методы. Проведено клинико-лабораторное обследование 84 больных ФГА. Пациенткам проводилась терапия КЦ в режиме «down-step» c уменьшением курсовой дозы и длительности приема препарата. Ответ на КЦ расценивали как полный, частичный или отсутствие по наличию менструаций и их сохранения после отмены терапии.
Результаты. На фоне терапии у 76,2% пациенток отмечено появление менструаций, с их сохранением у 23,8% после отмены. К предикторам ответа на терапию в виде восстановления собственного ритма менструации отнесены уровни ЛГ>2,71 МЕ/л, эстрадиола>106,5 нмоль/л, ЛГ/ФСГ>0,88, ИМТ >20,6 кг/м2.
Заключение. Терапия КЦ в режиме «down-step» может способствовать сенсибилизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, появлению менструаций у 76,2% больных и последующему их сохранению у каждой третьей из них.

Репродуктивная функция находится под контролем синхронизированного взаимодействия нервной и эндокринной систем. Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) – патологическое обратимое состояние, возникающее на фоне психологических стрессов или хронического энергетического дефицита, приводящее к нарушению нейромедиаторных сигнальных путей и дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы [1]. ФГА характеризуется снижением частоты выбросов гонадотропин-рилизинг гормона, уменьшением частоты и амплитуды ЛГ и ФСГ, гипоэстрогенией и аменореей.

Традиционным подходом к ведению пациенток с ФГА является назначение менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Рекомендации по ее применению основаны на ассоциации ФГА с низкими уровнями половых стероидных гормонов. Однако патофизиологические механизмы развития ФГА достаточно сложны и МГТ не оказывает существенного влияния на этиологические факторы и основные звенья патогенеза. Можно считать, что МГТ носит преимущественно симптоматический характер в виде индукции закономерной менструальноподобной реакций (ЗМПР), тем самым маскируя проблему и задерживая ее адекватное решение [2]. В связи с этим в настоящее время большое внимание уделяется разработке терапевтических подходов, направленных на модификацию факторов риска, коррекцию патогенетических механизмов формирования ФГА и восстановление самостоятельных менструаций.

С 1980-х годов проводятся попытки лечения ФГА путем применения непрямого индуктора овуляции – кломифена цитрата (КЦ). Основной механизм действия КЦ заключается в блокаде эстрогеновых рецепторов на уровне гипоталамуса. Далее по механизму отрицательной обратной связи увеличивается секреция ФСГ и ЛГ и инициируется рост фолликулов и синтез эстрогенов [3]. Такой механизм действия дал основание для использования КЦ при ФГА, хотя данные о его эффективности достаточно противоречивые. Так, есть сведения об отсутствии эффекта КЦ (100 мг в сутки по стандартной 5-дневной схеме) у пациенток со стресс-индуцированной ФГА, хотя отмечалось двукратное повышение уровня ЛГ и почти 20-кратное повышение уровня эстрадиола без изменения концентраций ФСГ на 5-й день стимуляции [4].

По данным других исследований, применение КЦ по стандартной схеме (50–100 мг в сутки), проводимой в течение 1–3-х месяцев, способствует индукции овуляции у 43,8–50% больных [5, 6]. Следует отметить, что во всех этих публикациях отсутствует информация о восстановлении собственного менструального цикла у больных с ФГА. Djurovic M. и соавт. использовали 10-тидневный курс КЦ в дозе 50 мг в сутки для лечения ФГА на фоне нервной анорексии (НА) в анамнезе [7]. Индукция менструации без последующего восстановления ритма менструаций наблюдалась у 53% больных. В исследовании Borges L.E. оценивалась эффективность 3-х 5–10 дневных циклов стимуляции КЦ в дозе 50–100 мг у 8 больных с ФГА, возникшей на фоне интенсивных физических нагрузок и соблюдения диеты [8]. Возобновление самостоятельных менструаций было отмечено у всех больных.

Таким образом, данные об эффективности применения КЦ при ФГА малочисленны и достаточно противоречивы, исследования выполнены на малых выборках больных и при разных протоколах назначения препарата, а также отсутствует информация о возможных предикторах восстановления менструального цикла. Это в сочетании с необходимостью совершенствования методов лечения ФГА послужило поводом для выполнения данного исследования

Цель исследования: оценить эффективность терапии КЦ в режиме «down-step» при ФГА и определить возможные клинико-лабораторные предикторы ответа на терапию.

Материал и методы

В исследование были включены 84 больные с ФГА (средний возраст 25,6±5,1 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) – 19,8±2,2 кг/м2). Средний возраст менархе составил – 13,1±1,2 лет. До развития заболевания 68 пациенток (80,7%) отмечали регулярный менструальный цикл, соответственно 16 (19,3%) – задержки менструаций с менархе от 1 до 6 месяцев. Средний возраст возникновения ФГА составил 20,9±7,2 лет, длительность аменореи – 3,5±4,2 года. В качестве возможных причин ФГА 15 пациенток (17,9%) выделяли приверженность диете, 11 (13,1%) – стресс, 7 (8,3%) – чрезмерные физические нагрузки, 1 (1,2%) – не связывала ФГА ни с одним из этих факторов, 50 (59,5%) – отмечали разные комбинации этих факторов.

Критериями включения в исследование явились следующие данные: наличие ФГА, возраст от 18 до 35 лет, отмена гормональной терапии за 3 и более месяцев до вступления в исследование. К критериям исключения были отнесены: типичная форма НА, профессиональная спортивная активность, наличие признаков клинической и/или би...

Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Марченко Л.А.