Новые возможности терапии функциональной гипоталамической аменореи кломифена цитратом

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.3.84-90

29.03.2019
43

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России

Цель исследования. Оценить эффективность терапии КЦ при функциональной гипоталамической аменорее.
Материал и методы. Проведено клинико-лабораторное обследование 84 больных ФГА. Пациенткам проводилась терапия КЦ в режиме «down-step» c уменьшением курсовой дозы и длительности приема препарата. Ответ на КЦ расценивали как полный, частичный или отсутствие по наличию менструаций и их сохранения после отмены терапии.
Результаты. На фоне терапии у 76,2% пациенток отмечено появление менструаций, с их сохранением у 23,8% после отмены. К предикторам ответа на терапию в виде восстановления собственного ритма менструации отнесены уровни ЛГ>2,71 МЕ/л, эстрадиола>106,5 нмоль/л, ЛГ/ФСГ>0,88, ИМТ >20,6 кг/м2.
Заключение. Терапия КЦ в режиме «down-step» может способствовать сенсибилизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, появлению менструаций у 76,2% больных и последующему их сохранению у каждой третьей из них.

Репродуктивная функция находится под контролем синхронизированного взаимодействия нервной и эндокринной систем. Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) – патологическое обратимое состояние, возникающее на фоне психологических стрессов или хронического энергетического дефицита, приводящее к нарушению нейромедиаторных сигнальных путей и дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы [1]. ФГА характеризуется снижением частоты выбросов гонадотропин-рилизинг гормона, уменьшением частоты и амплитуды ЛГ и ФСГ, гипоэстрогенией и аменореей.

Традиционным подходом к ведению пациенток с ФГА является назначение менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Рекомендации по ее применению основаны на ассоциации ФГА с низкими уровнями половых стероидных гормонов. Однако патофизиологические механизмы развития ФГА достаточно сложны и МГТ не оказывает существенного влияния на этиологические факторы и основные звенья патогенеза. Можно считать, что МГТ носит преимущественно симптоматический характер в виде индукции закономерной менструальноподобной реакций (ЗМПР), тем самым маскируя проблему и задерживая ее адекватное решение [2]. В связи с этим в настоящее время большое внимание уделяется разработке терапевтических подходов, направленных на модификацию факторов риска, коррекцию патогенетических механизмов формирования ФГА и восстановление самостоятельных менструаций.

С 1980-х годов проводятся попытки лечения ФГА путем применения непрямого индуктора овуляции – кломифена цитрата (КЦ). Основной механизм действия КЦ заключается в блокаде эстрогеновых рецепторов на уровне гипоталамуса. Далее по механизму отрицательной обратной связи увеличивается секреция ФСГ и ЛГ и инициируется рост фолликулов и синтез эстрогенов [3]. Такой механизм действия дал основание для использования КЦ при ФГА, хотя данные о его эффективности достаточно противоречивые. Так, есть сведения об отсутствии эффекта КЦ (100 мг в сутки по стандартной 5-дневной схеме) у пациенток со стресс-индуцированной ФГА, хотя отмечалось двукратное повышение уровня ЛГ и почти 20-кратное повышение уровня эстрадиола без изменения концентраций ФСГ на 5-й день стимуляции [4].

По данным других исследований, применение КЦ по стандартной схеме (50–100 мг в сутки), проводимой в течение 1–3-х месяцев, способствует индукции овуляции у 43,8–50% больных [5, 6]. Следует отметить, что во всех этих публикациях отсутствует информация о восстановлении собственного менструального цикла у больных с ФГА. Djurovic M. и соавт. использовали 10-тидневный курс КЦ в дозе 50 мг в сутки для лечения ФГА на фоне нервной анорексии (НА) в анамнезе [7]. Индукция менструации без последующего восстановления ритма менструаций наблюдалась у 53% больных. В исследовании Borges L.E. оценивалась эффективность 3-х 5–10 дневных циклов стимуляции КЦ в дозе 50–100 мг у 8 больных с ФГА, возникшей на фоне интенсивных физических нагрузок и соблюдения диеты [8]. Возобновление самостоятельных менструаций было отмечено у всех больных.

Таким образом, данные об эффективности применения КЦ при ФГА малочисленны и достаточно противоречивы, исследования выполнены на малых выборках больных и при разных протоколах назначения препарата, а также отсутствует информация о возможных предикторах восстановления менструального цикла. Это в сочетании с необходимостью совершенствования методов лечения ФГА послужило поводом для выполнения данного исследования

Цель исследования: оценить эффективность терапии КЦ в режиме «down-step» при ФГА и определить возможные клинико-лабораторные предикторы ответа на терапию.

Материал и методы

В исследование были включены 84 больные с ФГА (средний возраст 25,6±5,1 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) – 19,8±2,2 кг/м2). Средний возраст менархе составил – 13,1±1,2 лет. До развития заболевания 68 пациенток (80,7%) отмечали регулярный менструальный цикл, соответственно 16 (19,3%) – задержки менструаций с менархе от 1 до 6 месяцев. Средний возраст возникновения ФГА составил 20,9±7,2 лет, длительность аменореи – 3,5±4,2 года. В качестве возможных причин ФГА 15 пациенток (17,9%) выделяли приверженность диете, 11 (13,1%) – стресс, 7 (8,3%) – чрезмерные физические нагрузки, 1 (1,2%) – не связывала ФГА ни с одним из этих факторов, 50 (59,5%) – отмечали разные комбинации этих факторов.

Критериями включения в исследование явились следующие данные: наличие ФГА, возраст от 18 до 35 лет, отмена гормональной терапии за 3 и более месяцев до вступления в исследование. К критериям исключения были отнесены: типичная форма НА, профессиональная спортивная активность, наличие признаков клинической и/или би...

Список литературы

  1. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L., Kaplan J.R., Mastorakos G., Misra M. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(5): 1413-9.
  2. Falsetti L., Gambera A., Barbetti L., Specchia C. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 500-5.
  3. Brown J., Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (12): CD002249.
  4. Rowe T.C., Pride S.M. The action of clomiphene in stress-induced amenorrhea. Am. J. Obstet. Gynecol. 1984; 148(5): 613-6.
  5. Armeanu M.C., Moss R.J., Schoemaker J. Ovulation induction with a single-blind treatment regimen comparing naltrexone, placebo and clomiphene citrate in women with secondary amenorrhea. Acta Endocrinol. (Copenh.). 1992; 126(5): 410-5.
  6. De Leo V., la Marca A., Lanzetta D., Morgante G. Administration of L-thyroxine does not improve the response of the hypothalamo–pituitary–ovarian axis to clomiphene citrate in functional hypothalamic amenorrhea. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 90(1): 103-8.
  7. Djurovic M., Pekic S., Petakov M., Damjanovic S., Doknic M., Dieguez C. et al. Gonadotropin response to clomiphene and plasma leptin levels in weight recovered but amenorrhoeic patients with anorexia nervosa. J. Endocrinol. Invest. 2004; 27(6): 523-7.
  8. Borges L.E., Morgante G., Musacchio M.C., Petraglia F., De Leo V. New protocol of clomiphene citrate treatment in women with hypothalamic amenorrhea. Gynecol. Endocrinol. 2007; 23(6): 343-6.
  9. Legro R.S., Brzyski R.G., Diamond M.P., Coutifaris C., Schlaff W.D., Casson P. et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 2014; 371(2): 119-29.
  10. Corenblum B., Taylor P.J. Utilization of the biochemical response to clomiphene citrate for the selection of women with hypothalamic amenorrhea who require further investigation. Fertil. Steril. 1987; 48(5): 766-9.
  11. Altinkaya S.O., Talas B.B., Gungor T., Gelerman C. Treatment od clomiphene-citrate-related ovarian cyst in a prospective randomized study. A single center experience. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009; 35(5): 940-5.

Поступила 19.06.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Чернуха Галина Евгеньевна, д.м.н., профессор, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail: c-galina1@yandex.ru.
ORCID ID 0000-0002-9065-5689
Гусев Дмитрий Вадимович, аспирант, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 683-38-84. E-mail: doctor.dgusev@gmail.com
ORCID ID 0000-0001-7661-3389
Табеева Гюзяль Искандеровна, к.м.н., старший научный сотрудник, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 199-72-82. E-mail: doctor.gtab@gmail.com.
ORCID ID 0000-0002-3833-532X
Марченко Лариса Андреевна, д.м.н., ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Телефон: 8 (903) 547-60-58. E-mail: l_marchenko@yandex.ru

Для цитирования: Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Марченко Л.А. Новые возможности терапии функциональной
гипоталамической аменореи кломифена цитратом. Акушерство и гинекология. 2019; 3: 84-90.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.3.84-90

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь