Новый класс антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров

Рассматриваются свойства канаглифлозина и дапаглифлозина – первых представителей нового класса сахароснижающих препаратов: пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), недавно разрешенных к применению в США и Европе соответственно. Ингибиторы SGLT2 снижают концентрацию глюкозы в крови за счет не зависимого от инсулина снижения реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах, т. е. стимуляции ее выведения с мочой. Эффективность канаглифлозина и дапаглифлозина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа продемонстрирована в контролируемых клинических испытаниях. Подчеркивается, что их место в терапии диабета должны определить результаты будущих клинических и фармакоэпидемиологических исследований.

Вмарте 2013 г. FDA одобрило препарат канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Он стал первым представителем нового класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), разрешенным к применению в США. В Европе в ноябре 2012 г. был одобрен другой препарат этого класса – дапаглифлозин, которому ранее было отказано в регистрации в США в связи с подозрением на повышенный риск развития рака молочной железы и мочевого пузыря. После проведения дополнительных исследований производитель вновь подал заявку на регистрацию дапаглифлозин в США в июле 2013 г. В свою очередь канаглифлозин находится на рассмотрении в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). В FDA также подана заявка на регистрацию эмпаглифлозина, а в японские регуляторные органы – заявка на регистрацию ипраглифлозина и лузеоглифлозина. Клинические испытания проходят еще несколько препаратов с аналогичным механизмом действия различных производителей [1]. Все они предназначены для лечения СД2. В мае этого года также было объявлено о начале II фазы клинических испытаний по изучению эффективности и безопасности неселективного ингибитора натрийзависимых переносчиков глюкозы 1-го и 2-го типов (SGLT1 и SGLT2) LX4211 для больных СД 1 типа.

Механизм действия и история создания

Ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.

У здоровых людей в клубочках почек за сутки фильтруется примерно180 г глюкозы, которая подвергается практически полной реабсорбции в проксимальных канальцах [2, 3]. Глюкозурия развивается в случае, когда скорость поступления глюкозы в нефрон выше 260–350 мг/мин/1,73 м² [4]. Девяносто процентов глюкозы реабсорбируются в начальной части проксимального канальца (S1 сегмент). Основным натрийзависимым переносчиком глюкозы, ответственным за ее реабсорбцию в S1-сегменте, является SGLT2-белок, состоящий из 672 аминокислот и содержащий 14 мембраносвязывающих сегментов [5]. Ингибирование SGLT2 посредством не зависимого от инсулина механизма приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и увеличению ее экскреции с мочой с последующим снижением уровня глюкозы в плазме крови.

Другой SGLT, на 60 % идентичный SGLT2 по аминокислотному составу [5], определяется в тонкой кишке и в дистальных сегментах S2 и S3 проксимального канальца, где реабсорбируются примерно 10 % глюкозы, не подвергшейся обратному всасыванию в сегменте S1 [6, 7].

Первым веществом, у которого в 1930-х гг. была обнаружена способность тормозить активность транспортеров глюкозы в почках, был флоризин [1]. Антидиабетические свойства препарата изучались in vitro и в экспериментальных исследованиях на различных видах животных, в которых было показано, что за счет ингибирования обоих котранспортеров (SGLT1 и SGLT2) препарат повышает секрецию глюкозы с мочой, нормализует ее уровень в плазме крови, не вызывая гипогликемии [3]. Недостатками флоризина были его низкая биодоступность при приеме внутрь и потенциальная токсичность, в связи с чем его разработка в качестве антидиабетического препарата прекращена. Поскольку указанные недостатки флоризина связывали в основном с его неселективностью, на основе его структуры были разработаны вещества с преимущественным влиянием на SGLT2 [1].

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин – мощный и высокоселективный ингибитор SGLT2 обратимого действия, вызывающий дозозависимый сахароснижающий эффект натощак и после еды за счет стимуляции выведения глюкозы с мочой [8–10]. Длительное введение дапаглифлозина животным приводило к уменьшению продукции глюкозы печенью и увеличению ее поступления в печень, повышению чувствительности к инсулину, улучшению морфологии островков Лангерганса без уменьшения массы β-клеток. У больных СД2 препарат также вызывал дозозависимое снижение массы тела вследствие осмотического диуретического эффекта и потери калорий за счет глюкозурии [...

Е.А. Ушкалова