Новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ рилпивирин: обзор международных клинических исследований

В обзоре представлены результаты международных клинических исследований II и III фазы эффективности и безопасности схем антиретровирусной терапии, включавших новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ рилпивирин. Рилпивирин обладает сходной эффективностью, но меньшим потенциалом к развитию токсичности по сравнению с существующими препаратами ННИОТ 1-го поколения. Значимым преимуществом рилпивирина является отсутствие негативного влияния на липидный обмен, что особенно важно для пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Отсутствие перекрестной резистентности дает возможность использовать этот препарат у больных с мутациями устойчивости к эфавирензу и невирапину. Рилпивирин недавно зарегистрирован в США, Европе и Канаде в качестве препарата 1-й линии терапии. В настоящее время необходимо дальнейшее изучение вирусологической эффективности препарата у пациентов с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ и у больных с опытом лечения.

Значительный прогресс в разработке и внедрении новых антиретровирусных препаратов (АРВП) позволил существенно изменить подход к лечению ВИЧ-инфекции. Обладая высокой эффективностью, новые режимы для начала терапии стали менее токсичны и более удобны для приема пациентами, чем режимы, использовавшиеся в начале эры антиретровирусной терапии (АРВТ). Новые препараты, представляющие следующие поколения известных классов, а также представители новых классов с более благоприятным профилем безопасности как в краткосрочной, так и в отдаленной перспективе позволили специалистам внедрять новые подходы к ведению пациентов, такие как переключение с более токсичного препарата предыдущего поколения на новый препарат этого же или другого класса с целью длительного сохранения эффективности АРВТ путем повышения приверженности к лечению.

Цель данного обзора – рассказать о новом представителе класса ННИОТ рилпивирине, который, возможно, найдет применение именно в качестве препарата переключения с режимов, содержащих представителей 1-го поколения ННИОТ [эфавиренз (EFV), невирапин (NVP)] и др.

Рилпивирин (RPV, TMC278, EDURANT, «Янссен Фармасьютикалс», Бельгия) был недавно зарегистрирован в США, Канаде и Европе в качестве АРВ-препарата 1-й линии, а также в качестве средства в виде «одной таблетки» в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом (TDF) и эмтрицитабином (FTC) (комплера, эвиплера) [1]. В России препарат находится в процессе регистрации. Следует отметить, что любые новые АРВП должны обладать, по крайней мере, не худшей эффективностью и лучшей безопасностью. В связи с этим RPV широко изучали в сравнении с EFV, который представляет собой современный стандарт лечения [2]. В настоящее время в развитых странах комбинированный препарат атрипла (EFV/TDF/FTC) является наиболее часто назначаемым у пациентов, ранее не получавших лечения [3]. RPV также входит в состав комбинированного препарата эвиплера, который позиционируется как альтернатива атрипле у тех пациентов, кому не показано назначение EFV. RPV также позиционируется в качестве препарата переключения с EFV для уменьшения риска развития нежелательных явлений, поскольку профиль безопасности его несколько лучше, что продемонстрировали исследования, результаты которых представлены ниже.

Клинические исследования фазы II

Фармакокинетику и вирусологическую активность RPV при приеме 1 раз в сутки изучали в пилотном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы IIa TMC278-C201, целью которого было определение оптимальной дозы препарата [4]. В 5 групп терапии было рандомизировано 47 пациентов, которые принимали плацебо или RPV в дозах 25, 50, 100 или 150 мг в качестве монотерапии в течение 7 дней. В исследование были включены взрослые больные ВИЧ-1-инфекцией, не получавшие ранее АРВТ. Исходно РНК ВИЧ в плазме крови была >5000 копий/мл, а число CD4+-лимфоцитов – от 75 до 500 клеток/мкл. По демографическим данным и характеристикам заболевания группы были сопоставимы. В исследовании была продемонстрирована быстрая и существенная абсорбция RPV. Отмечалось достижение Сmax в течение 3–4 ч, а конечный период полувыведения составлял 48 ч, благодаря чему был возможен прием препарата 1 раз в сутки. Изменение вирусной нагрузки от исходных значений к 8-му дню было значительно больше во всех группах RPV по сравнению с плацебо (p<0,01). Вирусологический ответ был сходным в группах активной терапии RPV. Медиана снижения вирусной нагрузки к 8-му дню в группах терапии составила -1,199 log10 по сравнению с +0,002 в группе плацебо. Доля пациентов в группах терапии, у которых отмечалось уменьшение вирусной нагрузки более чем на 1 logl0, составила 78%, в группе плацебо таких изменений не отмечено. Частоту лекарственной резистентности и изменения числа CD4+-клеток нельзя было оценить достоверно с учетом небольшой продолжительности этого исследования. В процессе терапии не отмечено нежелательных явлений, которые бы приводили к перерыву в лечении или его полному прекращению. Подобно другим препаратам из группы ННИОТ, RPV является одновременно субстратом и индуктором CYP3A4 [1, 3]. В связи с этим данный препарат может вступать во взаимодействия с другими лекарственными препаратами (табл. 1). Так, отмечено снижение концентрации TDF примерно на 1/4, тогда как на фоне сопутствующего приема дарунавира/ритонавира – напротив, повышение концентраций RPV примерно в 2 раза [3]. Считается, что ни одно из этих взаимодействий не будет иметь значительных клинических последствий. При использовании RPV в сочетании с неантиретровирусными препаратами результаты взаимодействий сходны с EFV и NVP [3]. Отличительной особенностью RPV (как и атазанавира) является зависимость его всасывания в желудочно-кишечный тракт от кислотности желудочного сока. В связи с этим его одновременный или с интервалом не более 2 ч прием с ингибиторами H2-гистаминовых рецепторов (например, FAM) приводит к снижению сывороточной концентраций RPV на 75% [5]. Поэтому рекомендуется принимать FAM за 12 ч до или через 4 ч после приема RPV...

Канестри В.Г.