Фарматека №13 (128) / 2006
Новый подход к гиполипидемической терапии: “двойное ингибирование”
Ведущее место в современной гиполипидемической терапии принадлежит статинам – препаратам, действие которых обусловлено в основном снижением синтеза холестерина в печени. Однако их применение не всегда обеспечивает достижение целевого уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности и при использовании в высоких дозировках сопряжено с повышением риска потенциально опасных побочных эффектов. Рассматривается возможность повышения эффективности и безопасности гиполипидемической терапии путем использования комбинации статинов с эзетимибом – селективным ингибитором всасывания холестерина в тонком кишечнике. Подчеркивается, что результаты совместного применения эзетимиба и статинов, позволяющего воздействовать на эндогенный синтез и доставку холестерина из кишечника, дали основание для формулирования новой концепции гиполипидемической терапии – “двойного ингибирования”. Обсуждается возможность сочетанного применения эзетимиба и некоторых других помимо статинов гиполипидемических средств.
Общие принципы гиполипидемической терапии
Колоссальные ресурсы задействованы человечеством для того, чтобы найти возможность уменьшить (а в перспективе полностью исключить) смертность от атеросклероза. Один из наиболее изучаемых подходов – поиски лекарств, корректирующих основные факторы риска атеросклероза и его осложнений. Нормализация уровня липидов крови – одна из главных целей лечебных вмешательств при атеросклерозе. После того как было установлено благоприятное влияние статинов на продолжительность жизни у лиц группы риска, в течение последних 10–15 лет этот класс гиполипидемических лекарственных средств изучается наиболее интенсивно.
За три последних года были опубликованы результаты нескольких крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. В исследовании HPS (Heart Protection Study) прием симвастатина в дозе 40 мг больными с повышенным риском смерти от осложнений коронарного атеросклероза увеличивал выживаемость даже в том случае, если уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у них был ниже 100 мг/дл [1].
В 2004 г. были опубликованы результаты исследования PROVE–IT [2]. В нем убедительно доказано преимущество максимально разрешенной дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствуют 10 мг аторвастатина. Иными словами, более агрессивное воздействие на уровень ЛПНП улучшает результат.
Существуют и косвенные доказательства того, что в норме уровень ЛПНП должен быть существенно ниже, чем принято считать в настоящее время, и находиться в диапазоне от 50 до 70 мг/дл. Этот уровень рассчитан исходя из данных о содержании ЛПНП у высших приматов, диких животных и людей из популяций, находящихся на первобытнообщинной ступени развития. Главный вывод из этих наблюдений заключается в том, что вследствие развития цивилизации и соответствующего изменения характера питания уровень ЛПНП повысился, однако генетически человек оказался не приспособленным к такому изменению. Результатом этого и становится развитие атеросклероза. В таком случае агрессивное снижение содержания ЛПНП лишь приводит их уровень к генетически запрограммированной норме [3].
Сегодня статины назначают больным с высоким риском осложнений коронарного атеросклероза независимо от уровня ЛПНП. Однако даже применение максимальных разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. В реальной клинической практике этого уровня удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а среди больных с высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 % случаев [4].
При более позднем ретроспективном анализе европейской популяции, в который вошли более 58 тыс. человек, было обнаружено, что целевого уровня липидов удается достигнуть не более чем у 40 % больных. Если учесть, что в исследование вошли более 38 тыс. больных, за которыми было установлено наблюдение, а целевые уровни, принятые в этом регионе мира, не самые жесткие, то результаты выглядят особенно удручающе [5].
Изменение уровня ХС плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – за счет снижения поступления ХС из кишечника в организм; и эндогенным – в результате подавления синтеза ХС в печени.
Статины снижают уровень ХС за счет ослабления его синтеза прежде всего в гепатоцитах. К сожалению, одновременно с этим включается некий физиологический механизм, повышающий скорость абсорбции ХС в кишечнике.
Отметим, что попытки снижения поступления ХС из кишечника в силу своей очевидности – наиболее ранний способ нормализации уровня липидов крови. И здесь значение диеты с малым содержанием ХС трудно переоценить. Этого же добиваются с помощью специальной шунтирующей операции на кишечнике, после которой всасывание ХС резко сокращается. Таким же образом действуют и анионообменные смолы, сорбирующие желчные кислоты, которые поступают с желчью в кишечник. Однако все эти воздействия не находят широкого применения. Так, диетические рекомендации хороши, однако в реальной жизни мало кто из больных готов соблюдать диету. Оперативное же лечение и терапия секвестрантами желчных кислот – методы, имеющие множество побочных эффектов. Поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов – селективных ингибиторов всасывания ХС в тонком кишечнике – было встречено с особым энтузиазмом.
Первым (и пока единственным) представителем этой группы стал эзетимиб (Эзетрол; Мерк Шарп и Доум, и Шеринг Плау). Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию ХС (как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и ситостерола, не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов, желчных кислот и обладает при это...
!-->
