Кардиология №3 / 2017

Новый взгляд на антиишемический механизм действия ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией

27 марта 2017

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (РУДН), Москва

Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) провоцирует большую часть эпизодов ишемии миокарда из-за несоответствтия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Кроме того, повышенная ЧСС является модифицируемым фактором риска у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ивабрадин селективно ингибирует If-ток в синоатриальном узле, что приводит к снижению ЧСС. Результаты недавних исследований показали, что ивабрадин может препятствовать развитию ишемии миокарда и ее последствий не только посредством снижения ЧСС, но и вследствие дополнительных плейотропных эффектов. В данном обзоре суммируются результаты исследований, иллюстрирующих многоплановость механизмов влияния ивабрадина на коронарный кровоток и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) имеет значение на всех уровнях сердечно-сосудистого континуума и поэтому рассматривается в качестве маркера риска и терапевтической мишени в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 2]. Антиангинальная и антиишемическая активность селективного ингибитора If-тока синоатриального узла ивабрадина доказана как при монотерапии, так и в комбинации с β-блокаторами у пациентов со стенокардией напряжения [3—6]. Недавние исследования продемонстрировали, что патофизиологические предпосылки антиишемической эффективности ивабрадина не только связаны со снижением ЧСС, но и реализуются через дополнительные плейотропные механизмы, влияющие на структуру и функцию коронарных артерий (КА) и миокарда [7, 8]. В данном обзоре мы попытались суммировать результаты исследований, иллюстрирующих многоплановость механизмов влияния на коронарный кровоток и функцию левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с ИБС.

Влияние на ЧСС и другие биологические эффекты ивабрадина. Повышенная ЧСС ассоциирована с разрывом атеросклеротической бляшки и субклиническим воспалением у практически здоровых лиц средней и старшей возрастной группы [9, 10]. Результаты экспериментальных и клинических исследований подтверждают роль повышенной ЧСС в патогенеза коронарного атеросклероза. Так, P.A. Beere и соавт. показали, что снижение ЧСС после абляции синоатриального узла у яванских макак, получавших атерогенную диету, уменьшало площадь коронарных бляшек в 2,3 раза [11]. В экспериментальной работе у мышей с дефицитом аполипопротеина-Е высокохолестериновая диета приводила к развитию выраженного атеросклероза, а 6-недельная терапия ивабрадином, сопровождавшаяся снижением ЧСС на 13,4% (р<0,01), достоверно уменьшала размер атеросклеротической бляшки в корне аорты >40%, в восходящем отделе аорты >70%. Помимо снижения ЧСС, ивабрадин значимо уменьшал активность сосудистой НАДФ-окигеназы, перекисного окисления липидов и продукцию супероксида, улучшал эндотелиальную функцию, чем в основном и объяснялся такой отчетливый антиатеросклеротический эффект препарата [12].

В другой работе 3-месячная терапия ивабрадином предотвращала ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации в почечных и мозговых артериях у мышей с экспрессией апопротеина ApoB-100 человека и дислипидемией [13]. В то же время метопролол при сопоставимом снижении ЧСС подобного эффекта не оказывал, что объясняется, с одной стороны, ингибированием через β-адренорецепторы эндотелиальной NO-синтетазы, а с другой – вероятными плейотропными свойствами ивабрадина.

В исследовании RIVENDEL, включавшем 70 пациентов c ИБС (средний возраст 69 лет, 77% мужчины), подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) с полной коронарной реваскуляризацией, добавление ивабрадина (n=36) к стандартной медикаментозной терапии сопровождалось достоверным снижением ЧСС с 68 до 62 уд/мин (р<0,001) и приростом эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на 6,3% (р<0,001) после 8 нед лечения. В группе контроля (n=34) достоверных изменений ЧСС и диаметра плечевой артерии не отмечалось [14].

В экспериментальной модели на изолированных сердцах свиней с 90-минутным периодом ишемии миокарда и 120-минутным периодом реперфузии ивабрадин в дозе, снижающей ЧСС на 25 уд/мин, пропорционально улучшал регионарный коронарный кровоток и сократимость ЛЖ, и этот эффект полностью нивелировался предсердной стимуляцией. Введение ивабрадина до индукции ишемии уменьшало зону инфаркта миокарда (ИМ) на 46%, однако этот эффект частично устранялся предсердной стимуляцией, после которой размер ИМ оставался уменьшенным на 29%. Введение же ивабрадина до начала реперфузии уменьшало размер ИМ на 42%, и на этот эффект не влияла предсердная стимуляция, целью которой было предотвращение снижения ЧСС [15].

Ивабрадин в синоатриальном узле ингибирует f-каналы, которые кодирует семейство генов HCN (активируемые гиперполяризацией цАМФ-зависимых каналов). Экспрессия генов HCN вне САУ, низкая в норме, в определенных условиях, таких как ишемия миокарда и сердечная недостаточность, возрастает...

0,01),>
Кобалава Ж.Д., Шаваров А.А., Киякбаев Г.К.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.