Новый взгляд на антиишемический механизм действия ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией

Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) провоцирует большую часть эпизодов ишемии миокарда из-за несоответствтия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Кроме того, повышенная ЧСС является модифицируемым фактором риска у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ивабрадин селективно ингибирует If-ток в синоатриальном узле, что приводит к снижению ЧСС. Результаты недавних исследований показали, что ивабрадин может препятствовать развитию ишемии миокарда и ее последствий не только посредством снижения ЧСС, но и вследствие дополнительных плейотропных эффектов. В данном обзоре суммируются результаты исследований, иллюстрирующих многоплановость механизмов влияния ивабрадина на коронарный кровоток и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) имеет значение на всех уровнях сердечно-сосудистого континуума и поэтому рассматривается в качестве маркера риска и терапевтической мишени в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 2]. Антиангинальная и антиишемическая активность селективного ингибитора If-тока синоатриального узла ивабрадина доказана как при монотерапии, так и в комбинации с β-блокаторами у пациентов со стенокардией напряжения [3—6]. Недавние исследования продемонстрировали, что патофизиологические предпосылки антиишемической эффективности ивабрадина не только связаны со снижением ЧСС, но и реализуются через дополнительные плейотропные механизмы, влияющие на структуру и функцию коронарных артерий (КА) и миокарда [7, 8]. В данном обзоре мы попытались суммировать результаты исследований, иллюстрирующих многоплановость механизмов влияния на коронарный кровоток и функцию левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с ИБС.

Влияние на ЧСС и другие биологические эффекты ивабрадина. Повышенная ЧСС ассоциирована с разрывом атеросклеротической бляшки и субклиническим воспалением у практически здоровых лиц средней и старшей возрастной группы [9, 10]. Результаты экспериментальных и клинических исследований подтверждают роль повышенной ЧСС в патогенеза коронарного атеросклероза. Так, P.A. Beere и соавт. показали, что снижение ЧСС после абляции синоатриального узла у яванских макак, получавших атерогенную диету, уменьшало площадь коронарных бляшек в 2,3 раза [11]. В экспериментальной работе у мышей с дефицитом аполипопротеина-Е высокохолестериновая диета приводила к развитию выраженного атеросклероза, а 6-недельная терапия ивабрадином, сопровождавшаяся снижением ЧСС на 13,4% (р<0,01), достоверно уменьшала размер атеросклеротической бляшки в корне аорты >40%, в восходящем отделе аорты >70%. Помимо снижения ЧСС, ивабрадин значимо уменьшал активность сосудистой НАДФ-окигеназы, перекисного окисления липидов и продукцию супероксида, улучшал эндотелиальную функцию, чем в основном и объяснялся такой отчетливый антиатеросклеротический эффект препарата [12].

В другой работе 3-месячная терапия ивабрадином предотвращала ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации в почечных и мозговых артериях у мышей с экспрессией апопротеина ApoB-100 человека и дислипидемией [13]. В то же время метопролол при сопоставимом снижении ЧСС подобного эффекта не оказывал, что объясняется, с одной стороны, ингибированием через β-адренорецепторы эндотелиальной NO-синтетазы, а с другой – вероятными плейотропными свойствами ивабрадина.

В исследовании RIVENDEL, включавшем 70 пациентов c ИБС (средний возраст 69 лет, 77% мужчины), подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) с полной коронарной реваскуляризацией, добавление ивабрадина (n=36) к стандартной медикаментозной терапии сопровождалось достоверным снижением ЧСС с 68 до 62 уд/мин (р<0,001) и приростом эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на 6,3% (р<0,001) после 8 нед лечения. В группе контроля (n=34) достоверных изменений ЧСС и диаметра плечевой артерии не отмечалось [14].

В экспериментальной модели на изолированных сердцах свиней с 90-минутным периодом ишемии миокарда и 120-минутным периодом реперфузии ивабрадин в дозе, снижающей ЧСС на 25 уд/мин, пропорционально улучшал регионарный коронарный кровоток и сократимость ЛЖ, и этот эффект полностью нивелировался предсердной стимуляцией. Введение ивабрадина до индукции ишемии уменьшало зону инфаркта миокарда (ИМ) на 46%, однако этот эффект частично устранялся предсердной стимуляцией, после которой размер ИМ оставался уменьшенным на 29%. Введение же ивабрадина до начала реперфузии уменьшало размер ИМ на 42%, и на этот эффект не влияла предсердная стимуляция, целью которой было предотвращение снижения ЧСС [15].

Ивабрадин в синоатриальном узле ингибирует f-каналы, которые кодирует семейство генов HCN (активируемые гиперполяризацией цАМФ-зависимых каналов). Экспрессия генов HCN вне САУ, низкая в норме, в определенных условиях, таких как ишемия миокарда и сердечная недостаточность, возрастает...

0,01),>

Кобалава Ж.Д., Шаваров А.А., Киякбаев Г.К.