Новый взгляд на эффекты метформина

Одним из самых больших достижений современного мира является увеличение продолжительности жизни человека. Однако это становится и серьезной проблемой: поскольку большее число людей доживает до пожилого возраста, они больше сталкиваются с болезнями старости, в том числе сахарным диабетом (СД) 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и раком. Разработка новых путей улучшения здоровья в пожилом возрасте, следовательно, является приоритетом для медико-биологических исследований. Тем не менее до сих пор не хватает новых эффективных методов лечения. Одной из изучаемых в настоящее время альтернативных стратегий развития лекарственных средств становится перепрофилирование существующих препаратов, применяемых для лечения других заболеваний. Метформин является одним из таких препаратов, для которых в настоящее время изучаются новые точки применения. Эпидемиологические ретроспективные исследования указывают на возможную связь между метформином и снижением риска развития рака, что находит подтверждение в исследованиях на животных in vitro. Также особое внимание в настоящее время уделяется ключевой роли микробиоты в регулировании ассоциированных с возрастом заболеваний и потенциальной роли метформина в модуляции ее функции. Эти данные должны дать толчок к проведению рандомизированных контролируемых исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть эти дополнительные преимущества метформина.

Бигуанид метформин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, его принимают около 150 млн человек во всем мире. Он был получен из растения Galega officinalis, история применения которого в качестве растительного лекарственного средства восходит к средневековой Европе, где его использовали для облегчения симптомов, которые в настоящее время отнесены к диабету [1]. В конце 1800-х гг. было обнаружено, что G. officinalis богато гуанидином – веществом, которое, как было показано впоследствии, имеет сахароснижающие свойства [2]. Однако токсичность гуанидина исключила его клиническое применение, и внимание сместилось в сторону его более безопасных аналогов. Бигуаниды, состоящие из двух N-связанных гуанидинов, были синтезированы в 1920-х гг., но их терапевтический потенциал был первоначально забыт из-за введения в практику в том же десятилетии инсулинотерапии. Так продолжалось до 1957 г., когда метформин был рекомендован для лечения СД после публикации успешного исследования французского врача Жана Стерна [1]. Бигуаниды имели преимущество перед ранее существовавшими методами лечения СД, заключавшееся в способности снижать уровень глюкозы в крови, не вызывая гипогликемию. В начале наибольшую популярность получили более мощные бигуаниды, фенформин и буформин, однако рост числа сообщений об ассоциированном с ними лактоацидозе привел в большинстве стран к изъятию этих препаратов с фармацевтического рынка в течение 1970-х гг. [3]. В то же время метформин, благодаря своему превосходному профилю безопасности, в конечном счете утвердился в качестве терапии первой линии для СД 2 типа и в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [4]. Фактически консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета рекомендует метформин как первый шаг в терапии СД 2 типа при отсутствии противопоказаний. Интересно, что терапевтический потенциал лечения метформином выходит далеко за пределы предписанного использования в качестве сахароснижающего средства. Стремительно растет объем литературы, демонстрирующей эффективную роль метформина в лечении ряда заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Кроме того, существуют свидетельства того, что метформин замедляет процесс старения и модулирует микрофлору для укрепления здоровья. Несмотря на его длительное использование, продолжающиеся исследования по изучению плейотропных эффектов метформина поддерживают популярность препарата.

МЕТФОРМИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ССЗ являются основной причиной смертности среди пациентов с СД [5]. Существует доказательство того, что метформин может обеспечить защиту пациентов с СД от ССЗ. В известном Британском проспективном исследовании СД (UKPDS) было показано, что метформин снижает риск развития инфаркта миокарда на 39% по сравнению с традиционными методами лечения в течение 10-летнего периода [6]. Последующие исследования подтвердили благоприятную роль метформина в защите от сердечно-сосудистых осложнений СД, в том числе в рамках 10-летнего продления наблюдения после исследования UKPDS [7]. Хотя улучшения в метаболизме глюкозы и липидном обмене могут вносить вклад в положительные эффекты метформина, были обнаружены и многочисленные альтернативные механизмы прямого действия препарата на сердечно-сосудистую систему.

Результаты многочисленных исследований показывают, что метформин может защищать от атеросклероза, поддерживая целостность эндотелия и предотвращая образование бляшек. Например, есть сообщения о том, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК) метформином ограничивает повреждение эндотелиальных клеток, вызванное окислительным стрессом в условиях гипергликемии. Это происходит за счет снижения образования цитозольных активных форм кислорода, что в свою очередь предотвращает запуск апоптоза эндотелия [8].

Отмечено, что метформин также проявляет антитромботические свойства в моделях инсулинорезистентности. В частности, он противодействует стимулирующему влиянию гиперинсулинемии на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), негативного регулятора фибринолиза, вовлеченного в тромбообразование [9]. Считается, что этот эффект связан с непосредственным ингибированием экспрессии гена ИАП-1, а не опосредован улучшением чувствительности к инсулину, связанной с метформином [10]. Кроме того, при лечении метформином наблюдается значительное снижение агрегации тромбоцитов у пациентов с инсулинзависимым СД [11].

В дополнение к действию на эндотелий метформин влияет на функцию кардиомиоцитов и ассоциирован с улучшением диабетической кардиомиопатии в моделях грызунов. Это особое состояние является главной причиной сердечной недостаточности и характеризуется желудочковой дисфункцией, независимой от ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии [12]. Ранее предполагалось, что метформин может исправлять нарушения релаксации миоцитов с помощью зависимых ...

И.В. Полубояринова, В.В. Фадеев