О перспективах использования комбинаций фолиевой кислоты и активных фолатов для нутрициальной поддержки беременности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.87-94

06.05.2019
106

1) ФИЦ ИУ РАН, Институт фармакоинформатики, Москва, Россия; 2) ФГБУ «НМИЦ АГП им. Кулакова» МЗ РФ, Москва, Россия; 3) ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрической университет» Минздрава России

Фолиевая кислота наиболее часто используется для первичной профилактики пороков развития плода (ПРП). Профилактика ПРП и патологий беременности фолатами в синергидном сочетании с другими витаминами весьма эффективна вследствие повсеместного распространения полигиповитаминозов. Биоусвояемость фолиевой кислоты существенным образом зависит от используемой дозы и генетического профиля пациентки, поэтому перспективным трендом является использование активных форм фолатов (например, 5-метилтетрагидрофолата, 5-МТГФ). При этом 5-МТГФ может использоваться в комбинации с фолиевой кислотой, так как это дает очевидное фармакокинетическое преимущество – поддержание более стабильных уровней фолатов в крови. Если дозировка фолиевой кислоты в таких комбинациях не превышает 400 мкг/сут, то фолиевая кислота не будет приводить к нарушениям метаболизма эндогенных фолатов, в том числе 5-МТГФ.

Успешная профилактика пороков развития плода (ПРП) основана: на 1) санации очагов хронической инфекции, 2) исключении курения, алкоголя, вредных производственных факторов, 3) адекватном двигательном режиме, 4) поддержании положительного психоэмоционального фона и, конечно же, 5) обеспечении организма беременной всеми макро- и микронутриентами, необходимыми для оптимального развития плода. Использование специализированных витаминно-минеральных комплексов (ВМК) – наиболее рациональный способ нутрициальной поддержки беременности.

Для эффективной профилактики ПРП необходимо преодоление повсеместно распространенных полигиповитаминозов, т.е. сочетанных дефицитов многих витаминов. Дефициты цинка, железа, йода, селена, витаминов А, Е, D, С и практически любого из витаминов группы В, в том числе фолатов (В9), пиридоксина (В6) и цианокобаламина (В12), чрезвычайно опасны, так как способствуют возникновению патологий беременности и ПРП [1]. Поэтому ВМК для поддержки беременности должен включать максимально расширенную «линейку» витаминов и микроэлементов в адекватных дозах. Кроме того, используемые субстанции микронутриентов должны характеризоваться хорошими фармакокинетическими показателями, в том числе высокой биодоступностью [2].

Фолаты являются одним из важнейших витаминов для профилактики ПРП. Именно фолаты обеспечивают: 1) метилирование ДНК, 2) синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, 3) синтез аминокислот (метионина, серина, гистидина) и белков, 4) синтез холина, 5) обезвреживание гомоцистеина. Участие фолатов в метилировании ДНК и синтезе нуклеотида тимина принципиально важно для митоза (процесса клеточного деления). Поэтому при добавлении фолатов к культуре клеток отмечается стимуляция роста и деления клеток, а в организме фолаты стимулируют пластические процессы во всех тканях, особенно в тканях с быстрым циклом обновления клеток (кровь, эпителий ЖКТ, паренхима печени и др.) [3].

Общеизвестно, что дефицит фолатов в плазме крови приводит к патологиям беременности и порокам развития. Особенно ярко эффекты дефицита фолатов проявляются при наличии факторов риска фолатного дефицита (пиелонефрит, тромбофилия, артериальная гипертония, ожирение, прием фолатвыводящих лекарств, потребление алкоголя, курение и др.). Дефицит фолатов нарушает биосинтез S-аденозилметионина, необходимого для метилирования ДНК растущих клеток. В результате дефицит фолатов приводит к нарушению процессов роста и развития клеток и формированию дефектов эмбриона (в частности, врожденных пороков сердца, дефектов нервной трубки (ДНТ), дефектов формирования неба, так называемой «волчьей пасти», «заячьей губы» и др.), а также расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [4].

Компенсация дефицита фолатов может осуществляться посредством фолиевой кислоты, биологически активных форм фолатов (дигидрофолат (ДГФ), тетрагидрофолат (ТГФ), 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) и др.) и комбинаций фолиевой кислоты и активных фолатов. Как показано далее, повсеместная распространенность дефицитов фолатов в различных популяциях, существование определенных вариантов генов фолатного метаболизма, влияющих на усвоение фолиевой кислоты, воздействия на уровни гомоцистеина, различия в метаболизме фолиевой кислоты и 5-МГТФ, дозозависимые фармакокинетические и фармакодинамические особенности фолиевой кислоты и активных фолатов диктуют необходимость их сочетанного применения.

Результаты исследований обеспеченности фолатами различных популяций

Дефицит диетарного потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование когорты женщин в Канаде (n=35107) показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут фолиевой кислоты [5]. По данным комитета EFSA Евросоюза [6], во многих европейских странах уровни потребления фолатов с пищей оставляют желать лучшего: суточное потребление фолатов составляет менее 75% от минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% от оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут).

Результаты анализа базы данных ИМБД (база данных Института микроэлементов) на предмет обеспеченности витаминами когорты женщин репродуктивного возраста из России и стран западной Европы (n=2141, 20–45 лет) показал, что в таком, казалось бы, «обеспеченном» регионе, как современная западная Европа, потребление определенных витаминов не всегда достигает даже минимально рекомендуемых норм суточного потребления. Например, витамина В6 потребляется в среднем 1,6 мг/сут (при норме 2 мг/сут), фолатов – 375 мкг/сут (с учетом витаминных препаратов с фолиевой кислотой) при норме 400 мкг/сут, а витамина Е – 6,2 мг/сут при норме 15 мг/сут. Также отмечено недостаточное потребление женщинами репродуктивного возраста магния, калия, кальция и железа не только в РФ, но и западной Европе (хотя и в меньшей степени). Более того, одновременно всеми рассмотренными эссенциальными микронутриентами было обеспечено менее 10% (!) участниц. Следует отметить, что д...

Список литературы

  1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лисицына Е.Ю. Системный анализ взаимосвязи дефицитов витаминов и врожденных пороков развития плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11(3): 54-64.
  2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. О новых тенденциях в нутрициальной поддержке беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 1: 21-8.
  3. Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R. Vitamin B 12, folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry, pathways, and regulation. J. Inherit. Metab. Dis. January 2019. https://dx.doi.org/10.1002/jimd.12009.
  4. Lintas C. Linking genetics to epigenetics: The role of folate and folate-related pathways in neurodevelopmental disorders. Clin. Genet. 2019; 95(2): 241-52. https://dx.doi.org/10.1111/cge.13421.
  5. Shakur Y.A., Garriguet D., Corey P., O’Connor D.L. Folic acid fortification above mandated levels results in a low prevalence of folate inadequacy among Canadians. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(4): 818-25. https://dx.doi.org/10.3945/ajcn.2010.29696.
  6. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), 2009. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to folate and blood formation (ID 79), homocysteine metabolism (ID 80), energy-yielding metabolism (ID 90), function of the immune system (ID 91), function of blood vessels (ID 94, 175, 192), cell division (ID 193), and maternal tissue growth during pregnancy (ID 2882) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 on request from the European Commission. EFSA Journal. 2009; 7(9): 1213. https://dx.doi.org/10.2903/j.efsa.2009.1213.
  7. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С., Калачева А.Г., Hababpashev A., Karpuchin D., Kudrin A., Юдина Н.В., Егорова Е.Ю., Белинская А.Ю., Гришина Т.Р., Громов А.Н., Федотова Л.Э., Рудаков К.В., Громова О.А. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13(2): 5-15.
  8. Colapinto C.K., O’Connor D.L., Dubois L., Tremblay M.S. Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2012; 37(2): 284-92. https://dx.doi.org/10.1139/h11-161.
  9. Kondo A., Asada Y., Shibata K., Kihira M., Ninomiya K., Suzuki M. et al. Dietary folate intakes and effects of folic acid supplementation on folate concentrations among Japanese pregnant women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37(4): 331-6. https://dx.doi.org/10.1111/j.1447-0756.2010.01358.x.
  10. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. New York: Nova biomedical books; 2007.
  11. Prinz-Langenohl R., Bramswig S., Tobolski O., Smulders Y.M., Smith D.E., Finglas P.M., Pietrzik K.
  12. D’Uva M., Di Micco P., Strina I., Alviggi C., Iannuzzo M., Ranieri A. et al. Hyperhomocysteinemia in women with unexplained sterility or recurrent early pregnancy loss from Southern Italy: a preliminary report. Thromb. J. 2007; 5: 10.
  13. Rosenthal T.M., Leung S.T., Ahmad R., Young T., Lavie C.J., Moodie D.S., Shah S. Lifestyle modification for the prevention of morbidity and mortality in adult congenital heart disease. Congenit. Heart Dis. 2016; 11(2): 189-98. https://dx.doi.org/10.1111/chd.12341.
  14. van Oort F.V., Melse-Boonstra A., Brouwer I.A., Clarke R., West C.E., Katan M.B., Verhoef P. Folic acid and reduction of plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response study. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77(5): 1318-23.
  15. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 82(4): 806-12.
  16. Smith D.E., Hornstra J.M., Kok R.M., Blom H.J., Smulders Y.M. Folic acid supplementation does not reduce intracellular homocysteine, and may disturb intracellular one-carbon metabolism. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51(8): 1643-50. https://dx.doi.org/10.1515/cclm-2012-0694.
  17. Houghton L.A., Yang J., O’Connor D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements. Am. J. Clin. Nutr. 2009; 89(1): 216-20. https://dx.doi.org/10.3945/ajcn.2008.26564.
  18. Pfeiffer C.M., Hughes J.P., Lacher D.A., Bailey R.L., Berry R.J., Zhang M. et al. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988-2010. J. Nutr. 2012; 142(5): 886-93 https://dx.doi.org/10.3945/jn.111.156919.
  19. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. Активные формы фолатов в акушерстве. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 97-102.
  20. Houghton L.A., Sherwood K.L., Pawlosky R., Ito S., O’Connor D.L.
  21. Hursthouse N.A., Gray A.R., Miller J.C., Rose M.C., Houghton L.A. Folate status of reproductive age women and neural tube defect risk: the effect of long-term folic acid supplementation at doses of 140 microg and 400 microg per day. Nutrients. 2011; 3(1): 49-62. https://dx.doi.org/10.3390/nu3010049.
  22. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Bramswig S., Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with
  23. Henry O.R., Benghuzzi H., Taylor H.A. Jr., Tucci M., Butler K., Jones L. Suppression of homocysteine levels by vitamin B12 and folates: age and gender dependency in the Jackson Heart Study. Am. J. Med. Sci. 2012; 344(2):110-5. https://dx.doi.org/10.1097/MAJ.0b013e31823782a5.

Поступила 27.03.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Громова Ольга Алексеевна, д.м.н., профессор, в.н.с., научный руководитель Института фармакоинформатики, ФИЦ «Информатика и Управление» РАН.
Адрес: 119333, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 42. Телефон: 8 (916) 108-09-03. E-mail: unesco.gromova@gmail.com, сайт: pharmacoinformatics.ru; http://bigdata-mining.ru
РИНЦ SPIN-код: 6317-9833, Author ID: 94901, Scopus Author ID: 7003589812, ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-7663-710X, WOS ID: J-4946-2017
Торшин Иван Юрьевич, к.х.н., с.н.с. Института фармакоинформатики, ФИЦ «Информатика и Управление» РАН. Адрес: 119333, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 42. Телефон: (499) 135-2489. Scopus Author ID: 7003300274, РИНЦ SPIN-код: 1375-1114, Author ID: 54104, ORCID ID: 0000-0002-2659-7998, WOS ID: C-7683
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ «НМИЦ АГП им. Кулакова» МЗ РФ.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: n_tetruashvili@oparina4.ru
Галустян Анна Николаевна, к.м.н., доцент, зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО
«Санкт-Петербургский государственный педиатрической университет» МЗ РФ.
Адрес: 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Телефон: 8 (812) 416-54-04; 8 (812) 542-80-14. E-mail: klinika.spb@gmail.com
Курицина Наталия Андреевна, к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО
«Санкт-Петербургский государственный педиатрической университет» МЗ РФ, Адрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.
Телефон: 8 (812) 416-54-04; 8 (812) 542-80-14. E-mail: klinika.spb@gmail.com
ORCID: 0000-0002-0200-5097, SPIN-код: 4361-7365

Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Галустян А.Н., Курицына Н.А. О перспективах использования комбинаций фолиевой кислоты и активных фолатов для нутрициальной поддержки беременности.
Акушерство и гинекология. 2019; 4: 87-94.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.87-94

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь