О противоопухолевом эффекте препаратов витамина D3: фундаментальные исследования и доказательная медицина

Витамин D – гормон, участвующий в поддержании противоопухолевого иммунитета организма. В работе представлена комплексная молекулярно-физиологическая модель противоопухолевого воздействия витамина D. Приведены данные доказательной медицины, свидетельствующие, что долговременный прием витамина D3 в дозировках 800–1000 МЕ/сут достоверно снижает риск рака молочной железы, толстого кишечника и смертность от других форм рака.

Введение

Витамин D необходим для нормального функционирования многих физиологических систем организма. Препараты витамина D традиционно используются для лечения остеопороза и компенсации недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D, особенно при низкой инсоляции. В частности, витамин D влияет на пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток, а также модулирует активность иммунной системы и регулирует массу тела. При недостатке витамина D в организме нарушаются фундаментальные клеточные процессы, что приводит к абнормальному развитию скелета, кардиоваскулярным и онкологическим заболеваниям. В представленной работе сформулирована физиологическая модель влияния витамина D и кальция на возникновение, течение и исход онкологических заболеваний и проводится сравнение с доказательными данными. Модель учитывает мультимодальность взаимосвязей между уровнями активных форм витамина D в сыворотке и рядом генетических факторов и факторов внешней среды, что делает ее весьма полезной при планировании дальнейших клинических исследований противоопухолевых эффектов препаратов на основе витамина D и кальция.

Минералы и витамины поступают с пищей и необходимы для поддержания нормального гомеостаза организма человека. Каждый из микронутриентов оказывает свое уникальное физиологическое воздействие через специфические молекулярные механизмы.

В частности, витамин D также вызывает смерть раковых клеток, что связано с иммуномодулирующей активностью его рецептора [1, 2], кальций необходим для активации каскада кальпаинов, вызывающих апоптоз [1], и т. д.

Противоопухолевый эффект витамина D основан на прямом его влиянии на транскрипцию более 3000 генов, вовлеченных в регуляцию роста, деления и апоптоза клеток [3]. Апоптоз (программированная клеточная смерть) важен для элиминации опухолевых клеток.

Для того чтобы витамин D оказывал защитный эффект, его молекула должна пройти несколько последовательных стадий активации. Витамин D сначала посредством биотрансформаций преобразуется в активную форму, которая затем взаимодействует со специфическими рецепторами (VDR). Биотрансформация витамина D начинается в коже под воздействием ультрафиолетового облучения (УФО) и продолжается в печени и почках (рис. 1).

Следует помнить, что 3 диапазона УФО: УФО-А (315–400 нм), УФО-В (280–315 нм) и УФО-С (100–280 нм), оказывают разное биологическое действие. Витамин D в коже вырабатывается под воздействием УФО-В, которое достигает поверхности земли только при условии чистого воздуха, отсутствия облаков, при определенной высоте солнца над горизонтом.

С увеличением географической широты уровень УФО-В уменьшается и, соответственно, уменьшается синтез витамина D. В частности, для многих регионов России характерен низкий уровень УФО-В, что вносит вклад в формирование хронического дефицита витамина D у населения. В России только 3% женщин старше 45 лет имеют нормальные показатели витамина D при определении гидроксивитамина D в плазме крови [4].

Эффекты УФО-В на биосинтез витамина D могут быть сведены к нулю при использовании солнцезащитных кремов, у людей с темной кожей и др. Искусственное облучение (в соляриях) характеризуется очень высоким уровнем УФО-А, не оказывающего существенного влияния на биосинтез витамина D, более того – имеющего проканцерогенное действие [5].

В печени витамин D3 гидроксилируется и превращается в 25-оксихолекальциферол (25-ОН-D3) при посредстве фермента 25-гидроксилазы.

В почках при их нормальном функционировании 25-ОН-D3 трансформируется в 1,25-диоксихолекальциферол (1,25-(ОН)2-D3), наиболее активную форму витамина. Эта активная форма переносится в кровяном русле витамин D-связывающим белком (VDBP). Биологическое воздействие активной формы витамина оказывается через связывание с VDR (рис. 1).

Как следует из рис. 1, взаимосвязь между приемом витамина D и уменьшением риска онкологических заболеваний многоступенчата и включает ряд дополнительных факторов, способных повлиять на терапевтическую эффективность препаратов на основе витамина D. Схема на рис. 1, например, указывает на наличие по крайней мере 6 стадий, опосредующих влияние витамина D на транскрипцию генов. На каждой из этих стадий действуют определенные факторы (например, суммарный уровень УФО-В-облучения, получаемого данным пациентом, уровни экспрессии генов ферментов-гидроксилаз, наличие веществ, ингибирующих гидроксилазы, метаболическая активность печени и почек, полиморфизмы генов гидроксилаз, транспортного белка, рецептора и т.д.), влияющие на выраженность терапевтического эффекта при приеме витамина D.

Например, при заболеваниях почек (метаболическая нефропатия, редкие наследственные аномалии обмена витамина D и др.) применение холекальциферола может быть недостаточно эф...

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, С.Е. Малыгин, О.А. Лиманова, А.В. Гилельс