О роли вирусов гепатита в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

В основе развития аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) лежат нарушения в работе иммунной системы, когда аутоантигены воспринимаются как чужеродные, что может приводить к воспалению и разрушению ткани печени. Хотя этиология АИЗП до конца не выяснена, наиболее вероятно, что предпосылкой к их развитию является взаимодействие ряда генетических факторов и факторов окружающей среды. Существуют определенные гаплотипы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), которые повышают восприимчивость к АИЗП. При этом простое наличие факторов риска не гарантирует возникновения заболевания, как и наличие определенных гаплотипов HLA не всегда приводит к развитию АИЗП: этиопатогенетические связи гораздо сложнее. Данные эпидемиологических и молекулярных исследований указывают, что ряд патогенов (в т.ч. числе вирусы) могут быть ответственны за индукцию АИЗП. Одним из механизмов, с помощью которых вирусы могут инициировать и/или обострять АИЗП, является молекулярная мимикрия, при которой чужеродный антиген имеет общую последовательность или структурное сходство с аутоантигенами. В обзоре представлены данные, свидетельствующие о вероятной роли гепатотропных вирусов в развитии АИЗП.

Введение

Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) – группа заболеваний, характеризующихся хроническим прогрессирующим воспалительным процессом в печени, обусловленным аутоиммунными механизмами. К основным АИЗП относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ).

Для АИГ характерно повышение уровня печеночных ферментов (аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз), наличие аутоантител, гипергаммаглобулинемии, воспаления с признаками пограничного гепатита, портальной и перипортальной лимфо/плазмоцитарной инфильтрации, как правило, хороший ответ на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [1].

ПБХ и ПСХ также являются иммуноопосредованными заболеваниями печени с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и холестазом, в отличие от АИГ ПБХ и ПСХ, как правило, плохо отвечают на ИСТ.

Считается, что ведущую роль в патогенезе АИЗП играет взаимодействие генетических и эпигенетических факторов. Обсуждается возможность существования различных триггеров, запускающих аутоиммунные процессы в организме, в качестве которых могут выступать вирусы, бактерии, лекарственные и другие химические вещества.

Все АИЗП при естественном течении в исходе приводят к тяжелому фиброзу и циррозу печени. До настоящего времени достоверных данных об этиологии АИЗП получить не удается, а их патогенез изучен недостаточно.

Генетическая предрасположенность

Представления о том, какие гены предрасполагают к различным аутоиммунным заболеваниям, в последнее десятилетие расширились. Этот прогресс в основном связан с исследованиями ассоциаций в масштабе всего генома. Тем не менее генетическую обусловленность удается подтвердить далеко не при всех АИЗП. Ведутся работы по выявлению локусов генетического риска, которые постоянно пополняются с прогрессом в исследованиях экспрессии генов, определении локусов количественных признаков экспрессии, различных изменений в структуре хроматина, включая гистоновые метки, чувствительность к ДНКазе I, репрессорные области хроматина, а также сайты связывания факторов транскрипции [2].

АИГ широко распространен во всем мире, его частота варьируется в зависимости от географических регионов и этнических групп. Описана связь между АИГ 1-го типа и лейкоцитарными антигенами человека (HLA) классов I и II. В Северной Америке и Северной Европе наблюдается сильная связь между АИГ 1-го типа и HLA DR3 и HLA DR4 [3–5], а DRB1*0301 и DRB1*0401 являются основными аллелями предрасположенности к АИГ 1-го типа в этих регионах [6]. Напротив, DRB1*0405 тесно связан с АИГ 1-го типа у взрослых в Аргентине и Японии [7, 8], а DRB1*0404 является основным аллелем предрасположенности к АИГ 1-го типа у мексиканцев-метисов [9]. Клинические данные о том, что пациенты с АИГ 1-го типа и HLA DR3 имеют более агрессивное клиническое течение и слабый ответ на терапию кортикостероидами, чем пациенты с HLA DR4 [10], подтверждают влияние генетической предрасположенности на особенности проявления болезни, успех терапии и исходы. Идентифицируемые генетические различия могут объяснять региональные различия в восприимчивости к заболеванию, клиническом фенотипе и исходе лечения [11–14].

Выделяют несколько «рисковых» гаплотипов генов HLA, наиболее часто встречающихся при ПСХ [15]. В частности, имеются данные, согласно которым с развитием ПСХ ассоциированы следующие гаплотипы HLA класса II: DRB1*0301–DRB3*0101–DQA1*0501–DQB1*0201, DRB1*1301–DRB3*0101–DQA1*0103–DQB1*0603, DRB1*1501–DRB5*0101–DQA1*0102–DQB1*0602, DRB1*0101–DQA1*0101 и B*0801 [16–19].

Выявлены сильные ассоциации HLA и множества генов, участвующих в гомеостазе желчи и других воспалительных состояниях, составляющих ключевые компоненты в патогенезе ПСХ [15].

Целый ряд крупномасштабных европейских, японских и китайских исследований указывают на генетическую предрасположенность к ПБХ [20–24]. Частота конкордации ПБХ у однояйцевых близнецов – одна из самых высоких среди АИЗП и составляет 60%, а относительный риск для братьев и сестер оценивается в 10,5% [25]. Сосуществование других аутоиммунных заболеваний у пациентов с ПБХ и повышенная встречаемость таких заболеваний в их семьях также согласуются с генетическим влиянием [26]. Однако достаточно высокий процент диссонирующих пар указывает на значимую роль эпигенетических факторов [27].

Тем не менее, как и для многих других аутоиммунных заболеваний, простое присутствие таких факторов риска не гарантирует возникновения АИЗП. Не у всех лиц, несущих факторы риска, развивается АИГ, и не все пациенты с АИГ являются носителями аллелей высокого риска.

Факторы окружающей среды, очевидно, можно рассматривать как потенциальные триггеры АИГ. В эксперименте показано, что несколько химических ксенобиотиков, выбранных на основе количественного анализа взаимосвязи структурной активности и тщательного анализа эпитопа, при соединении с остатком лизина, который обычно связывает кофактор липоевой кислоты пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), также или лучше ...

Е.С. Сбикина, Е.В. Винницкая, Ю.Г. Сандлер, С.Н. Бацких