О значении эритропоэтина в механизмах формирования преэкламп­сии

В статье проведен анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, о роли эритропоэтина в патогенеза преэклампсии различной по степени тяжести и времени манифестации. Представлены результаты собственных исследований. Проведение дальнейших исследований по изучению механизмов участия эритропоэтина в развитии преэклампсии позволит расширить возможности раннего прогноза данной патологии и улучшить материнские и перинатальные исходы в группе высокого риска.

Современные представления об эритропоэтине

В традиционном представлении, сложившемся в физиологии к концу XX века, эритропоэтин (ЭПО) является гемопоэтическим гормоном, ответственным за пролиферацию, дифференциацию и угнетение апоптоза в чувствительных к нему клетках кроветворной ткани [1–3].

Современные научные данные о молекулярных механизмах образования и воздействия ЭПО свидетельствуют о том, что они состоят из нескольких уровней регуляции. Первый уровень связан с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF), наиболее изученным является HIF-1. Снижение парциального давления кислорода (гипоксия) и активация клеточного кислородного сенсора приводят к экспрессии гена HIF [2]. Второй уровень обусловлен тем, что HIF-1 связывается с гипоксичувствительным элементом, локализованным в гене ЭПО, с последующей активацией этого гена [1]. Продукция ЭПО у человека осуществляется, главным образом, перитубулярными и тубулярными клетками почек. Однако 10–15% ЭПО плазмы крови имеет внепочечное происхождение [1–3]. Запасов ЭПО в организме не обнаружено. Третий уровень связан с состоянием рецепторов ЭПО и процессом рецепции. ЭПО соединяется со специфическими рецепторами на наружной мембране ЭПО-чувствительных клеток, что через активацию Jak2-тирозин киназы приводит к запуску фосфорилирования ключевых молекул, ответственных за пролиферацию и дифференциацию ЭПО-чувствительных клеток – Ras – митогенактивирующей протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt, янусовой тирозинкиназы-2, факторов транкрипции: сигнального трансдуктора и активатора транскрипции-5, GATA-1 (эритро́идный фа́ктор транскри́пции), GATA-2, NF-2, NF-kB и др., активации экспрессии членов «семьи» bcl-xL и синтеза контролируемых ими антиапоптозных белков, подавляя апоптоз ЭПО-чувствительных клеток [1, 3].

В работах последних лет появились данные о синтезе ЭПО и экспрессии рецепторов ЭПО гепатоцитами, окружающими венозные сосуды печени, печеночными макрофагами, ядросодержащими эритроидными клетками костного мозга, селезенки, клетками эпикарда, перикарда и миокарда, клетками центральной нервной системы (ЦНС), тканями женской репродуктивной системы (молочные железы, матка), плаценты, эмбриональными тканями [1–6].

В настоящее время выявлены системные плейотропные протективные эффекты ЭПО в условиях его повышенной продукции. Согласно данным литературы, ЭПО увеличивает длительность функционирования эндотелиальных клеток при кислородном голодании, обладает антиапоптическим эффектом по отношению к клеткам эндотелия, вызывает активацию эндотелиальной NO-синтетазы и предотвращает ангиоспазм, уменьшает NO-токсичность и обладает прямым антиоксидантным эффектом [6]. Ренопротективные эффекты ЭПО связаны с увеличением регенерации эпителия канальцев почек и восстановлением функционального аппарата почки, уменьшением воспалительной реакции и дегенерации тканей. В печени ЭПО также снижает уровень окислительного стресса, воспаления и тканевую альтерацию [1, 2]. Нейропротективное действие ЭПО обусловлено антиапоптозными, противовоспалительными, антиокислительными, антинейротоксичными, нейротрофическими эффектами, активацией нейронной регенерации, защитой белого вещества головного мозга от отека [2, 6].

Фактором, индуцирующим синтез ЭПО, является гипоксия различного генеза [1–3, 7]. Установлено, что при анемии уровень ЭПО в сыворотке повышается экспоненциально уменьшению содержания гемоглобина или величины гематокрита [7]. Неадекватно низкая продукция ЭПО может быть связана с хронической почечной недостаточностью или анемиями хронических заболеваний при онкопатологии, ВИЧ, хронических инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах неинфекционной природы [7, 8].

ЭПО-статус при беременности, осложненной преэклампсией

При нормальной беременности происходит повышение концентрации сывороточного ЭПО, что обеспечивает физиологическую ЭПО-зависимую стимуляцию эритропоэза [9].

В настоящее время активно исследуется ЭПО-статус у беременных с преэклампсией, участие ЭПО в патогенезе ее развития [9–12]. Гипоксия различного генеза [1–3], в том числе и плацентарная [13], является фактором, индуцирующим синтез ЭПО почками. Поэтому при развитии преэклампсии на фоне ишемии плаценты ожидается увеличение уровня ЭПО в системном кровотоке матери. Однако результаты этих исследований при преэклампсии противоречивы. Kosiński ...

Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л.