О значении эритропоэтина в механизмах формирования преэкламп­сии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.12-17

06.05.2019
88

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия, г. Челябинск

В статье проведен анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, о роли эритропоэтина в патогенеза преэклампсии различной по степени тяжести и времени манифестации. Представлены результаты собственных исследований. Проведение дальнейших исследований по изучению механизмов участия эритропоэтина в развитии преэклампсии позволит расширить возможности раннего прогноза данной патологии и улучшить материнские и перинатальные исходы в группе высокого риска.

Современные представления об эритропоэтине

В традиционном представлении, сложившемся в физиологии к концу XX века, эритропоэтин (ЭПО) является гемопоэтическим гормоном, ответственным за пролиферацию, дифференциацию и угнетение апоптоза в чувствительных к нему клетках кроветворной ткани [1–3].

Современные научные данные о молекулярных механизмах образования и воздействия ЭПО свидетельствуют о том, что они состоят из нескольких уровней регуляции. Первый уровень связан с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF), наиболее изученным является HIF-1. Снижение парциального давления кислорода (гипоксия) и активация клеточного кислородного сенсора приводят к экспрессии гена HIF [2]. Второй уровень обусловлен тем, что HIF-1 связывается с гипоксичувствительным элементом, локализованным в гене ЭПО, с последующей активацией этого гена [1]. Продукция ЭПО у человека осуществляется, главным образом, перитубулярными и тубулярными клетками почек. Однако 10–15% ЭПО плазмы крови имеет внепочечное происхождение [1–3]. Запасов ЭПО в организме не обнаружено. Третий уровень связан с состоянием рецепторов ЭПО и процессом рецепции. ЭПО соединяется со специфическими рецепторами на наружной мембране ЭПО-чувствительных клеток, что через активацию Jak2-тирозин киназы приводит к запуску фосфорилирования ключевых молекул, ответственных за пролиферацию и дифференциацию ЭПО-чувствительных клеток – Ras – митогенактивирующей протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt, янусовой тирозинкиназы-2, факторов транкрипции: сигнального трансдуктора и активатора транскрипции-5, GATA-1 (эритро́идный фа́ктор транскри́пции), GATA-2, NF-2, NF-kB и др., активации экспрессии членов «семьи» bcl-xL и синтеза контролируемых ими антиапоптозных белков, подавляя апоптоз ЭПО-чувствительных клеток [1, 3].

В работах последних лет появились данные о синтезе ЭПО и экспрессии рецепторов ЭПО гепатоцитами, окружающими венозные сосуды печени, печеночными макрофагами, ядросодержащими эритроидными клетками костного мозга, селезенки, клетками эпикарда, перикарда и миокарда, клетками центральной нервной системы (ЦНС), тканями женской репродуктивной системы (молочные железы, матка), плаценты, эмбриональными тканями [1–6].

В настоящее время выявлены системные плейотропные протективные эффекты ЭПО в условиях его повышенной продукции. Согласно данным литературы, ЭПО увеличивает длительность функционирования эндотелиальных клеток при кислородном голодании, обладает антиапоптическим эффектом по отношению к клеткам эндотелия, вызывает активацию эндотелиальной NO-синтетазы и предотвращает ангиоспазм, уменьшает NO-токсичность и обладает прямым антиоксидантным эффектом [6]. Ренопротективные эффекты ЭПО связаны с увеличением регенерации эпителия канальцев почек и восстановлением функционального аппарата почки, уменьшением воспалительной реакции и дегенерации тканей. В печени ЭПО также снижает уровень окислительного стресса, воспаления и тканевую альтерацию [1, 2]. Нейропротективное действие ЭПО обусловлено антиапоптозными, противовоспалительными, антиокислительными, антинейротоксичными, нейротрофическими эффектами, активацией нейронной регенерации, защитой белого вещества головного мозга от отека [2, 6].

Фактором, индуцирующим синтез ЭПО, является гипоксия различного генеза [1–3, 7]. Установлено, что при анемии уровень ЭПО в сыворотке повышается экспоненциально уменьшению содержания гемоглобина или величины гематокрита [7]. Неадекватно низкая продукция ЭПО может быть связана с хронической почечной недостаточностью или анемиями хронических заболеваний при онкопатологии, ВИЧ, хронических инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах неинфекционной природы [7, 8].

ЭПО-статус при беременности, осложненной преэклампсией

При нормальной беременности происходит повышение концентрации сывороточного ЭПО, что обеспечивает физиологическую ЭПО-зависимую стимуляцию эритропоэза [9].

В настоящее время активно исследуется ЭПО-статус у беременных с преэклампсией, участие ЭПО в патогенезе ее развития [9–12]. Гипоксия различного генеза [1–3], в том числе и плацентарная [13], является фактором, индуцирующим синтез ЭПО почками. Поэтому при развитии преэклампсии на фоне ишемии плаценты ожидается увеличение уровня ЭПО в системном кровотоке матери. Однако результаты этих исследований при преэклампсии противоречивы. Kosiński P. et al. (2016) приводят да...

Список литературы

  1. Захаров Ю.М. Внепочечная продукция эритропоэтина и ее регуляция. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015; 101(11): 1217-34.
  2. Осиков М.В., Ахматов В.Ю., Телешева Л.Ф., Федосов А.А., Агеев Ю.И., Суровяткина Л.Г. Плейотропные эффекты эритропоэтина при хронической почечной недостаточности. Фундаментальные исследования. 2013; 7: 218-24.
  3. Broxmeyer H.E. Erythropoietin: multiple targets, actions, and modifying influences for biological and clinical consideration. J. Exp. Med. 2013; 210(2): 205-8.
  4. Tug N., Ayvaci Tasan H., Sargin M.A., Dogan Taymur B., Ayar A., Kilic E., Yilmaz B. Effects of erythropoietin on spontaneous and oxytocin induced myometrial contractions in the nonpregnant rat. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017; 21(22): 5028-33.
  5. Ji Y.Q., Zhang Y.Q., Li M.Q., Du M.R., Wei W.W., Li da J. EPO improves the proliferation and inhibits apoptosis of trophoblast and decidual stromal cells through activating STAT-5 and inactivating p38 signal in human early pregnancy. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2011; 4(8): 765-74.
  6. Santhanam A.V., d’Uscio L.V., Katusic Z.S. Erythropoietin increases bioavailability of tetrahydrobiopterin and protects cerebral microvasculature against oxidative stress induced by eNOS uncoupling. J. Neurochem. 2014; 131(4): 521-9.
  7. Panjeta M., Tahirovic I., Karamehic J., Sofic E., Ridic O., Coric J. The relation of erythropoietin towards hemoglobin and hematocrit in varying degrees of renal insufficiency. Mater. Sociomed. 2015; 27(3): 144-8.
  8. Amstad Bencaiova G., Krafft A., Zimmermann R., Burkhardt T. Treatment of anemia of chronic disease with true iron deficiency in pregnancy. J. Pregnancy. 2017; 2017: 4265091.
  9. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Эффективность лечения манифестного дефицита железа у беременных с различным уровнем эндогенного эритропоэтина. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(1): 28-34.
  10. Kosiński P., Bomba-Opoń D.A., Wielgoś M. First trimester erythropoietin (EPO) serum concentration as a potential marker for abnormal placentation disorders. Reference values for erythropoietin (EPO) concentration at 11-13 weeks of gestation. J. Perinat. Med. 2016; 44(2): 187-93.
  11. Brunacci F., Rocha V.S., De Carli E., Espósito B.P., Ruano R., Colli C. Increased serum iron in preeclamptic women is likely due to low hepcidin levels. Nutr. Res. 2018; 53: 32-9.
  12. Wolfson G.H., Vargas E., Browne V.A., Moore L.G., Julian C.G. Erythropoietin and soluble erythropoietin receptor: a role for maternal vascular adaptation to high-altitude pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(1): 242-50.
  13. Zamudio S., Wu Y., Ietta F., Rolfo A., Cross A., Wheeler T. et al. Human placental hypoxia-inducible factor-1alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo. Am. J. Pathol. 2007; 170(6): 2171-9.
  14. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л., Захаров Ю.М. Значение эритропоэтина в патогенезе развития преэклампсии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13(4): 35-41.
  15. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л., Захаров Ю.М. Об уровне эритропоэтина в крови беременных женщин с преэклампсией в разные сроки ее манифестации. Сибирский научный медицинский журнал. 2016; 36(3): 41-7.
  16. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Эритропоэтин сыворотки крови и его плацентарная экспрессия при беременности, осложнившейся преэклампсией. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 47-53.
  17. Радзинский В.Е., ред. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. М.: Медиабюро Status Praesens; 2018.
  18. Chang C.W., Wakeland A.K., Parast M.M. Trophoblast lineage specification, differentiation and their regulation by oxygen tension. J. Endocrinol. 2018; 236(1): 43-56.
  19. Kurlak L.O., Williams P.J., Bulmer J.N., Broughton Pipkin F., Mistry H.D. Placental expression of adenosine A(2A) receptor and hypoxia inducible factor-1 alpha in early pregnancy, term and pre-eclamptic pregnancies: interactions with placental renin-angiotensin system. Placenta. 2015; 36(5): 611-3.
  20. Sezer S.D., Küçük M., Döger F.K., Yüksel H., Odabaşi A.R., Türkmen M.K. et al. VEGF, PlGF and HIF-1α in placentas of early- and late-onset pre-eclamptic patients. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(8): 797-800.
  21. Kimura C., Watanabe K., Iwasaki A., Mori T., Matsushita H., Shinohara K., Wakatsuki A. The severity of hypoxic changes and oxidative DNA damage in the placenta of early-onset preeclamptic women and fetal growth restriction. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(5): 491-6.
  22. Liu P., Liu X., Liou A.K., Xing J., Jing Z., Ji X. et al. The neuroprotective mechanism of erythropoietin-TAT fusion protein against neurodegeneration from ischemic brain injury. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2014; 13(8): 1465-74.
  23. Баринов С.В., Рогова Е.В., Кадцына Т.В., Шамина И.В. Прогнозирование плацентарной недостаточности при многоплодной беременности на основании определения фактора роста плаценты. Акушерство и гинекология. 2015; 7: 43-7.
  24. Петрухин В.А., Гурьева В.М., Павлова Т.В., Ртищева А.В. Плацентарная недостаточность у беременных с артериальной гипертензией и возможности ее коррекции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011; 11(5): 81-4.
  25. Ходжаева З.С., Шмаков Р.Г., Коган Е.А., Щеголев А.И., Клименченко Н.И., Акатьева А.С., Вавина О.В., Воднева Д.Н., Романова В.В., Сухих Г.Т. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 4: 25-31.
  26. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Плацентарная экспрессия эритропоэтина при преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(1): 4-8.
  27. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Маркеры клеточного обновления в плаценте при преэклампсии с ранним и поздним дебютом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016; 15(4): 31-6.
  28. Chulkov V.S., Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L., Zakharov Yu.M. Erythropoietin production adequacy and its placental expression in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2016; 6(3): 160-1.
  29. Долгушина В.Ф., Сюндюкова Е.Г. Особенности плацентарного апоптоза и клеточной пролиферации при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015: 2; 12-9.
  30. Guenther S., Vrekoussis T., Heublein S., Bayer B., Anz D., Knabl J. et al. Decidual macrophages are significantly increased in spontaneous miscarriages and over-express FasL: a potential role for macrophages in trophoblast apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13(7): 9069-80.

Поступила 21.05.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Медведев Борис Иванович, д.м.н., профессор, кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.
Адрес: 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского д. 64. Tелефон: 8 (351) 721-46-32.
Сюндюкова Елена Геннадьевна, д.м.н., профессор, доцент, кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.
Адрес: 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского д. 64. Tелефон раб.: 8 (351) 721-46-32, сот.: 8 (982) 320-44-69. E-mail: seg269@mail.ru
Сашенков Сергей Львович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.
Адрес: 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского д. 64. Tелефон: 8 (351) 232-74-67. E-mail: sashensl@yandex.ru

Для цитирования: Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. О значении эритропоэтина в механизмах формирования преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 12-7.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.12-17

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь