Обоснованность комбинированного применения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с COVID-19

В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований, позволяющие рекомендовать применение комбинаций генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при лечении пациентов с COVID-19. Клинические данные о последовательном применении различных ГИБП противоречивы. Комбинированное применение ГИБП может повышать риск угнетения иммунной системы. Применение ингибиторов янус-киназ в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами не рекомендуется.

Введение

При тяжелом течении COVID-19 развивается цитокиновый шторм с повышенными плазменными уровнями хемокинового лиганда 2 (CCL2), интерферона γ (ИФН-γ), ИФН-γ-индуцируемого белка 10, G-CSF, хемокинового лиганда 3 (CCL3), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), -2, -6, -7, -8, -10, -17 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [1, 2]. ИЛ-1β, -2R, -6 и ФНО-α вносят ключевой вклад в развитие цитокинового шторма [3]. ИЛ-6, ИФН-γ и ИЛ-1β активируют путь JAK/STAT, индуцируют передачу сигналов NF-κB. ИЛ-6 также может индуцировать экспрессию ангиотензина-II, который усиливает продукцию цитокинов, усиливая активацию JAK/STAT пути [3, 4].

ИЛ-6 приводит к синдрому активации макрофагов (MAS), который запускает массивную продукцию провоспалительных цитокинов, миграцию фибробластов и нейтрофилов в легочный эпителий. Это увеличивает отложение коллагена и фибрина, что повреждает ткань легких. Повышенные уровни ФНО-α вносят вклад в секрецию и активацию ИЛ-6, увеличивают тяжесть цитокинового шторма, вызывают апоптоз лимфоцитов [5].

ИЛ-6 и -23 вместе активируют путь JAK/STAT, способствующий дифференцировке клеток Th17 [4]. Клетки Th-17 генерируют ИЛ-17, GM-CSF, ИЛ-21 и -22. Сам ИЛ-17 способствует выработке массы провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая ИЛ-1 и -6, и усиливает вовлечение нейтрофилов [6, 7]. ИЛ-17 был среди цитокинов, которые значимо коррелировали со степенью повреждения легких и тяжестью заболевания при COVID-19 по Мюррею [8].

SARS-CoV-2 также может активировать тучные клетки, которые вызывают раннее высвобождение воспалительных соединений, таких как протеаза и гистамин. Поздняя активация приводит к продукции провоспалительных цитокинов семейства ИЛ-1 (ИЛ-1 и -33) в дополнение к продукции ИЛ-6 и ФНО-α, что приводит к дополнительной активации макрофагов и воспалению дыхательных путей [9].

В базе https://clinicaltrials.gov/ зарегистрировано пять клинических исследований по применению ингибитора ФНО-α инфликсимаба при COVID-19. В исследовании пациентам с тяжелым или критическим течением СOVID-19 инфликсимаб назначали в дозе 5 мг/кг в виде внутривенной инфузии (в/в) в течение 6 часов с предварительным введением гипосенсибилизирующей терапии (дифенгидрамин, преднизолон) за 30 минут до инфузии, с введением повторных доз инфликсимаба через 7–21 день при необходимости. Исследование завершено в январе 2021 г., результаты не опубликованы [36]. В то же время недавнее исследование пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, принимавших инфликсимаб, показало нарушение серологического ответа на SARS-CoV-2, при том что последний прием препарата был за 16 недель до начала исследования [37].

Проникновение SARS-CoV-2 в макрофаги способствует активации инфламмасомы NLRP3, продукции и секреции ИЛ-1β и развитию пироптоза – вида запрограммированной гибели клеток, при которой макрофаги, секретируя ИЛ-1β и -18, подавляют рост вирусов в клетках [11]. ИЛ-1 и ФНО-α вызывают тромбоз, отек легких и кровотечение. ИЛ-1 также может вызывать тромбоцитопению и лейкопению и ответствен за тромбогенность за счет образования тромбоксана А2, который высвобождается в месте воспаления. Повышение уровня тромбоксана приводит к системному воспалению, а также вызывает жар за счет участия в метаболизме арахидоновой кислоты [10]. Это обосновывает возможность применения анти-ИЛ-1-препаратов при лечении цитокинового шторма, ассоциированного с COVID-19 [12].

Ингибиторы киназ предложены для лечения COVID-19, поскольку они могут предотвращать фосфорилирование ключевых белков, участвующих в передаче сигнала активации иммунитета и воспаления (например, клеточный ответ на ИЛ-6), в частности JAK/STAT-путь [4]. Кроме того, ингибиторы JAK, в частности барицитиниб, обладают прямой противовирусной активностью путем замедления проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки и нарушения его репликации [13].

Небольшое исследование показало, что лечение барицитинибом значительно снижает сывороточные уровни широкого спектра цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-1β и -6, и связано с клиническим улучшением, что привело к разрешению экстренного использования барицитиниба в сочетании с ремдесивиром у детей и взрослых с тяжелой формой COVID-19 [14].

В ретроспективном исследовании отечественных коллег применение тофацитиниба 32 пациентами с уровнем С-реактивного белка более 60 мг/л приводило к улучшению показателей выживаемости (84,4 против 60,0%; p=0,009...

И.С. Бурашникова