Общие вопросы фармакогенетики и их значение в клинической практике

Представлен обзор по вопросам фармакогенетики, влияющим на эффективность и безопасность лекарственных препаратов. Рассмотрены разные аспекты генетического полиморфизма генов ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, генов белков-транспортеров лекарств, а также генов фармакологических мишеней действия лекарств.

Фармакогенетика – это раздел медицинской генетики, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС). Данный термин впервые был предложен немецким ученым Ф. Фогелем в 1958 г., а в последующем получил развитие в работе В. Калоу (1962).

Индивидуальный ответ пациента на ЛС в значительной мере обусловлен наследственными факторами. Ни один врач, впервые назначая пациенту лекарство, не может быть полностью уверен в том, насколько эффективным и безопасным окажется это лечение. Причина кроется, прежде всего, в генетических особенностях больного. Развитие молекулярной биологии и генетики позволило в значительной степени продвинуться в понимании наследственно обусловленного разнообразия фармакологического ответа организма пациентов на ЛС. Фармакогенетика лежит в основе персонализированной медицины, обеспечивающей индивидуальный подход к назначению ЛС пациенту [1, 2]. При этом наряду с фармакогенетикой при проведении фармакотерапии выделяют прикладное направление персонализированной медицины, связанное с влиянием генетических факторов на заболеваемость и прогноз заболеваний.

Предметом изучения фармакогенетики является генетический полиморфизм (ГПМ) у больного. В популяции один и тот же ген может быть представлен в виде различных аллельных вариантов или ГПМ. На основании информации, содержащейся в генах, в организме синтезируются белки, с помощью которых осуществляется фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие человека и ЛС.

В настоящее время можно выделить несколько направлений влияния ГПМ на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС:

• полиморфизм генов ферментов, метаболизирующих ЛС;
• полиморфизм генов белков-транспортеров ЛС;
• полиморфизм генов белков или ферментов фармакологических мишеней ЛС.

Сегодня активно изучают роль генов, контролирующих синтез и активность ферментов метаболизма ЛС, в частности, изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2D9, CYP2D19, CYP3А4) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансфераза, UDP-глюкуро­нилтрансфераза, тиопурин-S-метилтрансфераза – ТРМТ, глутатион-S-трансфераза и т.д.).

В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов белков-транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3), органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR-1).

К группе фармакодинамических полиморфизмов отнесены гены, кодирующие молекулы-мишени действия ЛС (рецепторы, ферменты и др.), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы заболевания.

Для выявления ГПМ генов-маркеров проводят фармакогенетическое тестирование (в основном ПЦР-диагностика). Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а следовательно, индивидуально подойти к выбору ЛС и режима дозирования, а в некоторых случаях и к тактике ведения пациентов.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗИРУЮЩИХ ФЕРМЕНТОВ

Наиболее обстоятельно изучен ГПМ ферментов печени системы цитохрома Р450, обеспечивающих I фазу метаболизма более 50% используемых в клинической практике ЛС. Среди них изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3А4. В табл. 1, 2 приведены примеры полиморфных генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарств, их распространенность в популяциях и наиболее важные ЛС-субстраты.

Наиболее важным субстратом для CYP2C9 является варфарин, широко применяющийся для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. Выявление «медленных» аллелей (CYP2C9*2,*3) в гетерозиготном и гомозиготном наборе является предиктором развития эпизодов гипокоагуляции (МНО>3) и кровотечений, а также применения дозы варфарина <5 мг>

В ряде ретроспективных исследований показана ассоциация «медленных» аллелей (CYP2C9*2,*3) с риском развития желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (салицилаты, ибупрофен, диклофенак, флурбипрофен,

М.В. Леонова