Обзор клинических исследований ингибитора ИЛ-23 гуселькумаба. Опыт применения генно-инженерной биологической терапии препаратом гуселькумаб у пациента с тяжелым артропатическим псориазом

В данной статье рассмотрены современные патогенетические механизмы развития псориаза, новые препараты, действие которых направлено на разные звенья патогенеза. Особое внимание уделено клиническим исследованиям, посвященным изучению эффективности и безопасности ингибитора интерлейкина-23 – гуселькумаба. Приведен клинический случай пациента с распространенным вульгарным псориазом, с поражением суставов, который находился под нашим наблюдением и получал терапию гуселькумабом в течение 3 месяцев. Проведен анализ полученных результатов лечения. Полученные данные говорят об улучшении показателей качества жизни и трудоспособности. Удобный режим дозирования и низкие показатели иммуногенности данного препарата позволяют существенно повышать эффективность и переносимость проводимой терапии.

Введение

Псориаз – это хроническое, иммуноассоциированное, системное, воспалительное заболевание рецидивирующего характера с поражением кожи и ее придатков, суставов, а также приводящее к заболеваниям сердечно-сосудистой, нервной, выделительной, эндокринной и других систем и метаболическим нарушениям, таким как ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия. Обусловлены данные явления т.н. псориатическим или воспалительным маршем. Помимо поражения внутренних органов псориаз часто является причиной расстройств со стороны нервной системы и психоэмоциональной сферы человека [1]. На подбор препаратов для лечения псориаза влияет не только степень его тяжести, но и наличие сопутствующей патологии.

Длительное время изучается патогенез псориаза, более 20 лет назад установлено, что ключевым звеном в данном процессе являются Т-хелперы. С каждым годом выявляют новые звенья патогенеза, который изучается на молекулярном уровне, в связи с чем появляются новые препараты, действующие на различные этапы развития болезни.

Под влиянием эндогенных и экзогенных факторов кератиноциты продуцируют антимикробные пептиды, такие как β-дефенсины, белки S100 и кателицидин. Кателицидин LL-37 и белок ADAMTSL5 (a disintegrin and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like) выступают в роли аутоантигенов, взаимодействуя с рецепторами плазматических дендритных клеток. Комплексы LL-37-ДНК стимулируют плазматические дендритные клетки к выработке интреферона α (ИФН-α), а комплекс LL-37-РНК, стимулируя миелоидные дендритные клетки, приводит к синтезу ИФН-α, интерлейкина-12 (ИЛ-12), -23, фактора некроза α (ФНО-α). ИЛ-23 стимулирует клетки Th17, а клетки Th17 продуцируют синтез ИЛ-17 и -22 посредством пути JAK-STAT (Janus kinases – JAKs), STATs (signal transducer and activator of transcription proteins). Клетки Лангерганса также секретируют ИЛ-23 и стимулируют клетки Th17. Влияние данных провоспалительных молекул на нейтрофилы, эндотелиальные рецепторы приводит к формированию очагов воспаления и нарушению процессов кератинизации [2].

Установлено, что ИЛ-23 является ключевым компонентом патогенеза псориаза и представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из субъединиц p19 и p40. Ось ИЛ-23/Th17 является центральным звеном в развитии заболевания. Первым одобренным биологическим препаратом для ингибирования этого пути был устекинумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против общей субъединицы p40 цитокинов ИЛ-12 и -23, за которым последовало одобрение нескольких ингибиторов ИЛ-17.

Хотя эти методы лечения эффективны, последующее открытие ИЛ-23 в качестве «главного регулятора» клеток Th17 привело к разработке нескольких антагонистов субъединицы p19 ИЛ-23 для селективного ингибирования ИЛ-23 без нарушения функции ИЛ-23. В настоящее время три ингибитора субъединицы p19 ИЛ-23 были одобрены FDA (Food and Drug Administration) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA – European Medicines Agency): гуселькумаб, тилдракизумаб и рисанкизумаб. Еще один препарат, мирикизумаб, находится на 3-й стадии разработки [3].

В настоящее время в Российской Федерации арсенал для системного медикаментозного лечения псориаза состоит из базисных препаратов (метотрексат, синтетические ретиноиды, циклоспорин А), ингибитора фосфодиэстеразы 4 (апремиласт), генно-инженерных биологических препаратов – ГИБП (ингибиторы ФНО-α, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-23) и ингибиторы JAK [4].

Проходят изучение и клинические испытания такие группы препаратов, как ингибитор RORγt (Retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor gamma t) – ключевой фактор транскрипции для дифференцировки клеток Th17 [5], антагонист рецептора ИЛ-36 [6], агонист сфингозин-1-фосфата (S1P) [7], ингибитор Rho-ассоциированной киназы (ROCK2) [8].

С 2000-х гг. биологические препараты начали широко применяться в терапии ревматологических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит), а затем были одобрены и для лечения воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) и кожи (псориаз и псориатический артрит). ГИБП применяются для терапии псориаза средней и тяжелой степеней, показывают бόльшую эффективность и меньший спектр нежелательных лекарственных реакций по сравнению с традиционной системной терапией [9].

Также при подборе препарата как для врача, так и для пациента важны долгосрочная эффективность и безопасность лечения.

Рассмотрим особенности одного из ингибитора ИЛ-23 – гуселькумаба (Тремфея).

В 2017 г. препарат Тремфея был одобрен FDA и EMA, а в 2019 г. зарегистрирован в Российской Федер...

Е.В. Свечникова