Обзор результатов клинических исследований фоллитропина дельта в протоколах овариальной стимуляции. Первый опыт применения в России

В работе представлены результаты клинических исследований ESTHER-1, ESTHER-2, MARCS, STORK и GRAPE, в ходе которых оценивалась эффективность применения фоллитропина дельта при овариальной стимуляции (ОС) в программах преодоления бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Исследования ESTHER-1 и ESTHER-2 проводились в нескольких странах по всему миру с участием 1326 женщин. В ходе исследований оценивались эффективность индивидуального расчета дозировки препарата при ОС, а также профиль безопасности, особенно с точки зрения развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) – одного из наиболее частых и серьезных осложнений контролируемой ОС. В исследовании ESTHER-2 оценивался профиль безопасности при проведении 2-го и 3-го циклов стимуляции яичников. В исследованиях STORK и GRAPE с участием 347 пациенток из Японии и 1009 женщин из нескольких азиатских стран оценивалась эффективность фоллитропина дельта с учетом этнических особенностей пациентов. В исследовании MARCS, в котором приняли участие 110 пациенток, анализировали эффективность приема фоллитропина дельта в комбинации с мочевым высоко­очищенным менопаузальным гонадотропином в формате «смешанного протокола». В проведенных клинических исследованиях были показаны преимущества индивидуального расчета дозировки фоллитропина дельта, заключающиеся в значительном снижении рисков развития СГЯ при сопоставимых или лучших показателях по числу полученных ооцитов, частоте наступления беременности и т.д., которые также позволяют использовать меньшие суммарные дозы фоллитропина дельта при сравнении со стандартными схемами стимуляции препаратами фоллитропинов. После обзора исследований приведены примеры клинического опыта применения фоллитропина дельта в моно- и смешанных протоколах у женщин с низким, нормальным и высоким овариальным резервом.
Заключение: Полученный опыт применения фоллитропина дельта подтверждает его эффективность как в моно-, так и в смешанных протоколах у пациенток с низким, нормальным и высоким овариальным резервом. Фоллитропин дельта помогает достигнуть предсказуемого овариального ответа с минимизированием риска развития СГЯ, включая пациенток с эндокринным фактором бесплодия (в том числе с синдромом поликистозных яичников).

Проблема бесплодия во всем мире является одной из самых актуальных. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 48 млн пар и 186 млн людей страдают бесплодием [1], в России каждая шестая пара сталкивается с проблемами планирования семьи [2]. Овариальная стимуляция (ОС) является неотъемлемой частью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволяющей получить достаточное количество ооцитов, которые затем оплодотворяются in vitro методами ЭКО/ИКСИ. К настоящему времени нет международного или общенационального консенсуса по проведению программ ОС, в результате чего подбор оптимальной дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для получения приемлемого количества ооцитов остается крайне сложным и субъективным, нередко решение о подборе необходимой дозы препарата принимается исходя из личного клинического опыта врача. Особенность ОС заключается в назначении гормональных препаратов, чаще всего фармацевтических аналогов человеческого ФСГ (чФСГ), при этом ответ яичников зависит от многих факторов: овариального резерва пациентки, массы тела, наличия различных сопутствующих заболеваний и т.д. При бедном ответе яичников значительно снижаются шансы получить бластоцисты хорошего качества, которые впоследствии могут привести к беременности и рождению здорового ребенка; при чрезмерном ответе яичников на стимуляцию может развиться крайне опасная для здоровья женщины ситуация – синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Фоллитропин дельта (Рековелль, Ferring Pharmaceuticals) представляет собой новый препарат рекомбинантного чФСГ (р-чФСГ), экспрессируемый с использованием клеточной линии человека (PER.C6), для которого разработан алгоритм индивидуального расчета дозировки с учетом концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови пациентки и ее массы тела. Использование алгоритма индивидуального дозирования позволяет уменьшить риск развития СГЯ без снижения эффективности стимуляции яичников.

В данной работе представлены обобщающие результаты клинических исследований ESTHER-1, ESTHER-2, MARCS, STORK и GRAPE, в ходе которых оценивались эффективность применения и профиль безопасности фоллитропина дельта при стимуляции яичников в программах преодоления бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в различных странах.

Доказательное исследование применения рчФСГ для контролируемой стимуляции яичников в Европе и мире (ESTHER-1)

Особенности фармакокинетического/фармакодинамического профиля и отсутствие релевантного эталонного соединения для оценки биоактивности фоллитропина дельта с помощью теста Стилмана–Поли (Sleelman–Pohley) предопределили расчет дозировки по массе фармацевтической субстанции. Алгоритм дозирования фоллитропина дельта подразумевает расчет индивидуальной дозировки в зависимости от массы тела и концентрации АМГ в сыворотке крови пациентки, которая ежедневно вводится подкожно на протяжении всей стимуляции суперовуляции яичников. Эффективность индивидуального расчета дозировки фоллитропина дельта по сравнению со стратегией стандартного дозирования фоллитропина альфа оценивалась в первом проспективном исследовании, получившем название ESTHER-1 (от англ. Evidence-based Stimulation Trial with Human Recombinant Follicle-Stimulating Hormone in Europe and Rest of the World-1) [3].

Исследование ESTHER-1 проводилось в 37 ис­следовательских центрах, расположенных в 11 странах по всему миру: Бельгии, Бразилии, Канаде, Чехии, Дании, Франции, Италии, Польши, Российской Федерации, Испании и Великобритании. Участниками исследования стали 1326 женщин в возрасте 18–40 лет с индексом массы тела от 17,5 до 32,0 кг/м2 и регулярными менструальными циклами продолжительностью 24–35 дней, которые впервые обратились за помощью с применением методов ЭКО/ИКСИ, при этом причиной бесплодия был один из следующих диагнозов: бесплодие неясного генеза, трубный фактор бесплодия, эндометриоз I–II степени и мужское бесплодие. Дополнительными главными критериями включения в исследование были наличие обоих яичников и концентрация эндогенного ФСГ в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе не более 15 МЕ/л. Пациентки с эндометриозом III–IV степени, привычным невынашиванием беременности в анамнезе и использованием гормональных препаратов (за исключением гормонов щитовидной железы) во время последнего менструального цикла перед началом стимуляции не включались в состав участников исследования [3].

Женщины распределялись случайным образом в соотношении 1:1 в анализируемую и контрольную группы с учетом возраста: 35, 35–37 и 38–40 лет. Таким образом, в группу приема фоллитропина дельта и группу приема фоллитропина альфа были включены 665 и 661 пациентка соответственно. Сформированные группы пациенток были сопоставимы по возрасту, массе тела, индексу массы тела (ИМТ), количеству антральных фолликулов (КАФ) и концентрации АМГ (табл. 1).

В группе приема...

Калугина А.А., Боярский К.Ю., Маколкин А.А., Зверева И.О., Вознесенская Ю.В., Холодов Д.В.