Оценка эффективности и безопасности отечественного препарата эритропоэтина бета. Обзор литературы и отчет об открытом одноцентровом исследовании

Цель. Оценить эффективность и безопасность отечественного препарата эритропоэтина бета Эпостима при внутривенном введении пациентам на гемодиализе.

Материал и методы. 30 стабильных пациентов на гемодиализе были переведены с оригинальных препаратов эритропоэтина на равные дозы Эпостима на три месяца. В ходе исследования оценивались возможность достичь целевых уровней гемоглобина (Hb) 110–130 г/л, необходимая для этого доза и колебания уровней гемоглобина, а также клинические и биохимические критерии безопасности.

Результаты. У 29 пациентов удалось достичь целевого уровня Hb, у одного с исходным Hb 102 г/л он оставался стабильным. При исходном Hb 112 ± 8 г/л средний за время лечения составил 115 ± 9 г/л. При исходной средней дозе эритропоэтина 104 ± 52 МЕ/кг/нед изменение дозы при переводе на Эпостим составило в группе со стабильно целевым уровнем Hb (n = 12) +7 ± 21 МЕ/кг/нед (р = 0,329), с флуктуациями Hb “вниз”
(< 110 г/л) +13 ± 17 МЕ/кг/нед (р = 0,036), с флуктуациями Hb “вверх” (> 130 г/л) +10 ± 30 МЕ/кг/нед (р = 0,319), в целом по группе не достигнув значимого отличия от исходного (+8 ± 23 МЕ/кг/нед, р = 0,093). Нежелательных явлений, связанных с применением Эпостима, зафиксировано не было.

Заключение. В коротком трехмесячном исследовании продемонстрирована возможность внутривенным введением Эпостима в дозах, не отличающихся от доз оригинальных эритропоэтинов, достигать целевых значений гемоглобина у гемодиализных пациентов.

Двадцатипятилетняя история клинического использования эритропоэтина для коррекции анемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) полна драматических изменений в целевом уровне гемоглобина, поисков подтверждений эффективности и мер по обеспечению безопасности, выливавшихся не только в жаркие научные дискуссии, но и в административные меры FDA и EMEA,
а также “черные метки” (black box) в инструкциях по применению.

В недавнем кратком обзоре представлены основные вехи этой истории [1]; результаты новых исследований и углубленный анализ ранее опубликованных продолжают раскрывать новые
аспекты этой непростой терапии как на этапе заместительной почечной терапии, так и на более ранних стадиях ХБП.

Наибольшее внимание в новых исследованиях по коррекции анемии и в реанализах предшествующих таким критериям эффективности, как изменения в качестве жизни (в качестве “твердого” конечного критерия), и вопросам ремоделирования сердечно-сосудистой системы (которая хоть и является,
по сути, промежуточным, “суррогатным”, критерием, но надежно отражает течение важнейшей патологии, определяющей прогноз). Исследователи сохраняют обоснованную надежду, что на этом пути удастся сделать следующие шаги по оптимизации коррекции анемии, уточнению и индивидуализации целевых параметров, в т. ч. на преддиализных этапах лечения [2].

По данным исследования TREAT, cреди пациентов с СКФ от 60 до 20 мл/мин рандомизация в группу дарбэпоэтина в сравнении с плацебо привела к умеренному росту некоторых шкал оценок качества жизни (EQ-5D, FACT-Fatigue), характеризующих слабость, но не шкал опросника SF-36. Важным дополнением к первичной публикации результатов TREAT стало четко продемонстрированное резкое ухудшение параметров качества жизни в небольшой группе пациентов, перенесших инсульт в ходе исследования (в меньшей степени это относится к развитию сердечной недостаточности); безусловно эта небольшая группа событий ослабила положительное влияние коррекции анемии на качество жизни в общей группе. Для принятия решения о тактике терапии авторы рекомендуют сопоставлять умеренность эффекта и возрастание риска инсультов в небольшой части популяции [3].

M. Kuwahara et al. разделили пациентов непосредственно перед началом диализа по уровню гемоглобина (г/л) ≤ 89, 90–99, 100–109 и ≥ 110 (группы по 40–60 пациентов), получив распространенность низкой (< 50 %) фракции выброса в 17, 5, 2 и 0 % соответственно; в первых группах толщина задней стенки и индекс массы миокарда (ИММ) были выше, чем в последних [4].

Более того, в рандомизированном исследовании среди 170 преддиализных пациентов именно поддержание гемоглобина на более высоком уровне в течение 34 недель (достигнутые значения – 123 ± 9 в сравнении с 104 ± 9 г/л при стандартном целевом гемоглобине в 110–120 г/л) приводило к снижению ИММ: наибольшее улучшение отмечено в группе достигнутого гемоглобина 120–130 г/л. К улучшению параметров качества жизни приводила коррекция анемии с гемоглобином выше 110 г/л. Подгруппы не различались по параметрам безопасности [5]. В результате подобных работ Японское общество диализной терапии константировало в своих национальных рекомендациях, что гемоглобин для пациентов без существенной сердечно-сосудистой патологии должен превышать 110 г/л, а рекомендуемым основанием для снижения дозы/отмены ЭПО является уровень в 130 г/л [6].

В отношении связи коррекции анемии и ремоделирования сердца следует помнить важный урок из исследования CREATE: при эксцентрической гипертрофии более полная коррекция анемии была связана с резким ухудшением прогноза [7].

В целом в недавнем мета-анализе [8] 15 РКИ (1731 пациент), анализировавшем динамику ремоделирования в ответ на коррекцию анемии, было подчеркнуто, что коррекция от низких
значений гемоглобина (< 100 г/л) к умеренным (до 120 г/л) обеспечивает отчетливый регресс ГЛЖ (-32,7 г/м²; 95 % ДИ: -49,4 ÷ -16,1; р < 0,05). Но коррекция анемии от умеренных значений к более высоким (>120 г/л) оставляет исследователей в неопределенности: недостоверный рост ГЛЖ в группах с относительно низким целевым значением гемоглобина (+5,3 г/м² (95 % ДИ: -0,8 ÷ +11,3) против недостоверного снижения ГЛЖ -6,6 г/м² (95 % ДИ: -17,2 ÷ +4,0) в группах с высоким гемоглобином. Снижения ИММЛЖ удалось добиться в подгруппах с умеренной исходной анемией и высоким целевым
значением гемоглобина только при исходном высоком значении ИММЛЖ (-17,9; 95 % ДИ: -35,0 ÷ -0,8; р < 0,05).

По-прежнему требует подтверждения (и такие контролируемые исследования проводятся) эффективность коррекции анемии при сердечной недостаточности, хотя много работ указывают на ее положительное влияние на частоту госпитализаций, функциональный класс по NYHA, сердечную и
почечную функцию, способность к физической активности, качество жизни [9].

Многие исследования последнего времени концентрируются на возможностях изменения режима дозирования; например, P.E. Pergola et al. анализировали возможность перевода пациентов с ХБП 3–4 стадии еженедельного введения ЭПОα на введение один раз в 2 или 4 недели и не отметили ухудшения коррекции анемии или учащения побочных эффектов [10].

Все чаще анализируются фармакоэкономические аспекты выбора того или иного препарата и режима лечения [10, 11]....

>

А.Ю. Земченков, К.А. Вишневский, Р.П. Герасимчук, С.Л. Гаврик, Т.Г. Костылева, В.Н. Сучков