Оценка эффективности применения низкомолекулярных гепаринов в зависимости от их физико-химических характеристик

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.12.93-96

17.12.2014
904

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, 117997 Москва, ул. Островитянова, д.1

В статье представлен обзор данных литературы об эффективности и переносимости низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Приведены данные многоцентровых исследований по сравнительной оценке эффективности и безопасности этих препаратов. Установлено, что эффективность НМГ напрямую зависит от их физико-химических характеристик. Соответственно оценка этих параметров на этапе выбора НМГ является одним из обязательных условий.

Тромбоэмболические осложнения по-прежнему представляют большую проблему в медицине. Так, вследствие развития тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в год в странах Европы умирают более 500 тыс. человек. Кроме того, у 1,66 млн пациентов диагностируются нефатальные тромбоэмболии, которые обусловливают необходимость активного медикаментозного и нелекарственного вмешательства [1].

Одним из важных методов профилактики тромбообразования является назначение антикоагулянтов. Первым антикоагулянтным препаратом, который начали применять для профилактики развития венозных тромбоэмболий, стал нефракционированный гепарин (НФГ).

НФГ представляет собой смесь полисахаридов с различной длиной цепей и молекулярными массами от 5000 до 30 000 Да. Механизм действия препарата основан на активизации действия антитромбина III — протеолитического фермента, тормозящего превращение фибриногена в фибрин [2]. Изменения антитромбина III приводят к его способности связываться и инактивировать факторы свертывания: фактор IIa (тромбина), фактор IXa (фактор Кристмаса) и фактор Xa (фактор Стюарта—Пауэра). Это препятствует тромбообразованию, но не вызывает растворения существующего тромба. НФГ активно связывается с белками плазмы. Это обусловливает некоторую непредсказуемость антикоагулянтного эффекта, так как виды связывающих белков и их количество имеют индивидуальные различия [3]. Кроме того, период полувыведения гепарина зависит от дозы препарата; при низких дозах этот период меньше, при высоких — больше. При применении НФГ требуется регулярный контроль количества тромбоцитов из-за опасности развития гепарининдуцированной тромбоцитопении [4, 5].

Сложными моментами при применении НФГ являются необходимость в постоянной внутривенной инфузии с коррекцией дозы по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и опасность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. Учитывая перечисленное, следует признать, что поддержание целевого уровня АЧТВ для достижения необходимого антикоагулянтного эффекта может вызывать значительные трудности [6].

В связи с изложенными трудностями широкое распространение получила практика профилактики тромбоэмболий с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Они получены путем химической или ферментативной деполимеризации полисахаридных цепей гепарина. Различные НМГ содержат от 25 до 50% пентасахаридных цепей, состоящих из более 18 сахаридов. Они способны инактивировать и тромбин, и фактор Xa. Цепи НМГ, содержащие менее 18 сахаридов, инактивируют только фактор Xa, не воздействуя на тромбин, т.е. оказывают более селективное антикоагулянтное действие. Преимуществом НМГ перед НФГ являются дозонезависимый клиренс и более длительный период полувыведения, что приводит к более предсказуемому антикоагулянтному эффекту при введении препарата 1—2 раза в день. Другим преимуществом НМГ является отсутствие необходимости в лабораторном контроле показателей свертывающей системы. НМГ разных производителей отличаются друг от друга молекулярными массами (от 4200 до 6000 Да), что определяет их отличия по фармакодинамическим и фармакокинетическим показателям [2, 3].

Целый ряд исследований, посвященных оценке эффектов олигосахаридных цепочек, состоящих менее чем из 18 сахаридов, показал их высокое сродство к антитромбину III и способность ингибировать активность фактора Xa, при этом оказывая значительно меньшее влияние на тромбин. V. Ellis и соавт. (1986) установили, что активность гепарина в отношении ингибирования активности II и X факторов свертывания крови определяется молекулярной массой фракций полисахаридов, входящих в состав препарата [7]. В работе B. Holmer и соавт. [8] убедительно показано, что инактивация Xa фактора наиболее выражена при введении низкомолекулярных фракций гепарина. В то же время практически не происходит ингибирования активности IXa и XIa факторов при использовании низкомолекулярной фракции с молекулярной массой около 3400 Да.

Различное соотношение фракций полисахаридов в составе коммерческих препаратов НМГ объясняет разную выраженность действия того или иного НМГ на активность X и II факторов. Так, убедительно продемонстрировано, что наибольшей избирательностью действия в отношения Xa фактора обладает эноксапарин, наименьшей — тинзапарин [9]: эноксапарин — 3,3, надропарин — 3,0, дальтепарин — 2,0, тинзапарин — 1,8.

Таким образом, соотношение фракций полисахаридов с различной молекулярной массой определяет клинические эффекты НМГ, в частности, влияние на активность II, X факторов и риск развития кровотечения [9].

Еще одной важной характеристикой, определяющей фармакодинамику НМГ, является количество 1,6-ангидроколец (1,6-ангидроглюкоза и 1,6-ангидроман­ноза) — 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи. Эти уникальные бициклические структуры образуются при химической модификации НФГ и составляют всего 1,4—2,3% от всей массы НМГ. Однако определение этих концевых остатков фракций НМГ (называемых в медицинской литературе «отпечатки пальцев» НМГ) позволяет путем анализа фракционного состава и количества ангидроколец подтвердить качественные характеристики препарата и ожидать от его применения в клинической практике эффектов, показанных при изучении эталонного препарата с указанным содержанием ключевых отличительных характеристик [10]. Так, доказано, что изменение процентного соотношения 1,6-ангидроколец эноксапарина натрия в сторону его уменьшения или увеличения от эталонного уровня (15—25%) приводит к клинически значимым изменениям фармакологических параметров эноксапарина (его антикоагуляционной и другой активности) [11].

Очевидно, что различия в химической структуре НМГ реализуются в дифференцированных эффектах различных НМГ. В этой связи интерес представляет сравнение эффективности применения различных НМГ у кардиологических больных, в частности, у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ОКСбпST). Все препараты НМГ изучались в сравнении с НФГ.

Для сравнения НМГ и НФГ выполнено 9 рандомизированных исследований. В 2 исследованиях — FRISC и FRIC — использовался дальтепарин, в 1 — FRAX.I.S — надропарин, в 6 — эноксапарин.

В исследование FRISC [12] были включены 1506 пациентов с нестабильной стенокардией и не-Q-инфарктом миокарда. Пациенты получали дальтепарин (120 МЕ 2 раза в день подкожно) или плацебо в течение 6 дней, затем 1 раз в день до 35—45-го дня. В группе дальтепарина отмечалось снижение риска смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) в первые 6 дней на 63% (p=0,001). Однако к 40-му дню различие было статистически недостоверным, хотя сохранялась тенденция к снижению частоты случаев смерти и ИМ (p=0,07%).

Однако при сравнении с НФГ дальтепарин даже несколько уступил ему в эффективности. В исследовании FRIC [13] (1482 пациента) сравнивались дальтепарин (первые 6 сут 120 ед/кг 2 раза в сутки подкожно, затем с 7-х по 45-е сутки 7,5 тыс. ед. 1 раз подкожно) и НФГ (5 тыс. ед. внутривенно болюсно, затем внутривенная инфузия 1000 ед/ч в течение 48 ч, затем плацебо 1 раз в сутки подкожно с 3-х по 45-е сутки). Число летальных исходов, ИМ и повторных ишемических эпизодов в первые 6 сут было меньше в группе НФГ (7,6% в группе НФГ и 9,3% в группе дальтепарина). В дальнейшем, с 6-х по 45-е сутки наблюдения, различий в группах по указанным конечным точкам не было. По числу больших кровотечений различий в группах не было за весь период наблюдения (45 сут).

В исследовании FRAX.I.S [12] (3486 пациентов) сравнивались 3 группы пациентов: 1-я группа, получавшая надропарин 86 антиXа МЕ/кг внутривенно болюсно, затем 2 раза в сутки 86 антиXа МЕ/кг подкожно в течение 6 сут; 2-я группа, получавшая надропарин 86 антиXа МЕ/кг внутривенно болюсно, затем 2 раза в сутки 86 антиXа МЕ/кг подкожно в течение 14 сут; и 3-я группа: НФГ — 5 тыс. ед. внутривенно болюсно, затем внутривенную инфузию 1250 ед/ч в течение 4—8 сут (в среднем 6 сут). Существенных различий по количеству коронарных смертей, ИМ и случаев рефрактерной к лечению ишемии миокарда отмечено не было (НМГ 6-е сутки —17,8%, НМГ 14-е сутки – 20%, НФГ – 18,1%). Однако в группе НФГ число больших кровотечений было меньше (на 6-е сутки НМГ – 1,5%, НФГ – 1,6%, на 14-е сутки НМГ – 3,5%, НФГ – 1,6%).

Наибольшее число — 6 исследований по использованию НМГ при лечении ОКСбпST проведено для эноксапарина: ESSENCE,TIMI 11B, ACUTE II, INTERACT, AtoZ, SYNERGY. В большинстве из них при сравнении НФГ и эноксапарина отмечено преимущество эноксапарина по общей летальности и количеству нефатальных ИМ. Наибольшее преимущество эноксапарин показал в снижении числа нефатальных ИМ у пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию до включения в исследования.

В частности, преимущество эноксапарина перед НФГ показано в исследовании ESSENCE (3171 пациент), в котором 1-й группе пациентов назначался эноксапарин в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки, а во 2-й — НФГ в дозе 5 тыс. ед. внутривенно болюсно, затем в виде внутривенной инфузии. Общее количество смертей, ИМ и случаев рецидивирующей ишемии на 14-е сутки составило в группе НМГ 16,6%, в группе НФГ — 19,8% (р=0,019), а на 30-е сутки — 19,8 и 23,3% соответственно (р=0,016). Число больших кровотечений в группах не различалось и составило на 30-е сутки в группе НМГ 6,5%, в группе НФГ — 7% [14].

В исследованиях TIMI 11B, ACUTE II, INTERACT, AtoZ эноксапарин также выглядел более предпочтительным в сравнении с НФГ.

Следовательно, имеющаяся доказательная база свидетельствует о различной клинической эффективности применения НМГ в лечении больных с ОКСбпST.

Учитывая очевидность влияния фармакохимических свойств препаратов НМГ на их клиническую эффективность, современные руководства по использованию НМГ однозначно трактуют вопрос их взаимозаменяемости в пределах группы. Наиболее емко ответ на этот вопрос сформулирован в руководстве ICS: « …терапевтические замены этих продуктов неприемлемы. Выбор НМГ должен быть сделан на основании данных клинических исследований и показаний, одобренных регуляторными органами» [15].

Столь же категоричны ответы современных руководств в отношении использования биоаналогов взамен оригинальных биологических лекарственных препаратов. Очевидно, что физико-химические характеристики биоаналогичного препарата никогда в полной мере не будут совпадать с таковыми у оригинального, чему есть целый ряд объяснений — разное исходное сырье, разные технологии производства, используемые при производстве оригинального и воспроизведенного биологического лекарственного средства. Все отмеченные различия в структуре полисахаридных фракций, входящих в состав коммерческого препарата НМГ, различное количество 1,6-ангидроколец будут отмечены также в биоаналогах НМГ, что в конечном итоге приведет к различиям в клинической эффективности оригинального НМГ и его биоаналога [9]. Ряд проведенных на указанную тему работ на известных и широко используемых моделях тромбоза и кровотечений выявил неодинаковость ответа сравниваемых препаратов [16—18].

Таким образом, представляется абсолютно очевидным, что оценка содержания различных фракций полисахаридов и определение количества ангидроколец в составе НМГ позволяют прогнозировать клиническую эффективность и безопасность применяемых препаратов. При отхождении фракций эноксапарина от эталонных (менее 2000 Да — <20%, от 2000 до 8000 Да — >68%, более 8000 Да — <18%) и при расхождении процентного содержания 1,6-ангидропроизводного вне диапазона 15—25% невозможно ожидать того же клинического эффекта, который продемонстрирован в клинических исследованиях у пациентов разных категорий. Соответственно, оценка этих параметров на этапе выбора низкомолекулярных гепаринов является одним из обязательных условий эффективной терапии.

Список литературы

1. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756—764.
2. Hirsh J., Warkentin T.E., Raschke R. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998;114:489S—510S.
3. Hirsh J., Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:188S—203S.
4. Ohman E.M., Granger C.G., Rice L. et al. Identification, diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: a registry of prolonged heparin use and thrombocytopenia among hospitalized patients with and without cardiovascular disease. The Complication After Thrombocytopenia Caused by Heparin (CATCH) Registry Steering Committee. J Thromb Thrombolysis 2005;19:11—19.
5. Oliveira G.B., Anstrom K.J., Honeycutt E.F. et al. Intravenous unfrac-tionated heparin, patient profile, and the magnitude of thrombocy-topenia are associated with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) antibodies: insights from the CATCH Registry (abstr). Eur Heart J 2005;725.
6. Hochman J.S., Wali A.U., Barvila D. et al. A new regimen for heparin use in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;138:313—318.
7. Ellis V., Scully M.F., Kakkar V.V. The relative molecular mass dependence of the anti-factor Xa properties of heparin. Biochem J 1986;238:329—333.
8. Holmer E., Kurachi K., Soderstrom G. The molecular-weight dependence of the rate-enhancing effect of heparin on the inhibition of thrombin, Factor Xa, Factor IXa, Factor Xia, Factor XIIa and kallikrein by antithrombin. Biochem J 1981;193:395—400.
9. Fareed J. еt al. Clin Pharmacokinet 2003;42:1043—1057.
10. Mascellani G., GuerriniM., Torri G. et al. Characterization of di- and monosulfated, unsaturated heparin disaccharides with terminal N-sulfated 1,6-anhydro-β-D-glucosamine or 1,6-anhydro-β-D-mannosamine residues. Carbohydrate Res 2007;342:835—842.
11. Adiguzel C., Walter P.J., Hoppensteadt D. et al. Structural and functional characterization of low molecular weight heparins: impact on the developments of guidelines for generic products. Clin Applied Thrombos Hemostas 2009;15:137—144.
12. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC). The F.R.A.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 1999;20:1553—1562.
13. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC) (published erratum appears in Circulation 1998;97:413). Circulation 1997;96:61—68.
14. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997;337:447—452.
15. Nicolaides A.N. Int Angiol 2006;25:101—161.
16. Fareed J., Haas S., Sasahara A. Differentiation of low molecular weight heparins: applied and clinical considerations. Semin Thromb Hemost 1999;25:1—47.
17. Jeske W.P., Walenga J.M., Hoppensteadt D.A. et al. Differentiating low-molecular-weight heparins based on chemical, biological and pharmacologic properties: implications for the development of generic versions of low-molecular-weight heparins. Semin Thromb Hemost 2008;34:74—85.
18. Jeske W.P., Ackerman P.D., Drenth A. et al. Generic versions of branded low molecular weight heparins can be differentiated in biologic and pharmacologic assays. J Thromb Haemost 2007;5: P-M—647.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, Москва
Кафедра клинической фармакологии
Зырянов С.К. - д.м.н., проф. кафедры.
Белоусов Ю.Б. - д.м.н.. проф., член-корр. РАН, зав. кафедрой. 
E-mail: belouspharma@mtu-net.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь