Оценка эффективности топирамата при длительной терапии эпилепсии

01.12.2011
1262

Одной из базовых характеристик противоэпилептического препарата (ПЭП) является показатель удержания эффекта (retention), который объединяет показатели эффективности и безопасности лекарственного средства и выражает готовность пациентов продолжить медикаментозное лечение. С учетом нарастающего насыщения рынка новыми ПЭП показатель ретенции должен стать результирующим для оценки надежности и возможности долгосрочного применения препарата. Настоящее исследование посвящено оценке эффективности длительного применения топирамата в монотерапии эпилепсии у детей и взрослых.

Эпилепсия представляет собой хроническое полиэтиологи­ческое заболевание, лечение которого является одной из наиболее сложных проблем неврологии. Обилие форм эпилепсии, многообразие дей­ствия различных противоэпилепти­ческих препаратов, особенности их эффектов при разных формах эпилеп­сии и типах припадков создают суще­ственные трудности в выборе правиль­ной тактики лечения больных даже для опытного врача-эпилептолога. Цель фармакотерапии при эпилепсии заключается в предотвращении при­падков без влияния лекарственных средств на когнитивные процессы, без отрицательных системных эффектов при обеспечении постоянной концен­трации противоэпилептических пре­паратов (ПЭП) в крови [13, 19, 23].

Огромный арсенал противоэпилеп­тических препаратов отнюдь не реша­ет всех вопросов: применение первой монотерапии позволяет достигнуть ремиссии примерно в 60 % случаев, многим пациентам приходится под­бирать препарат в несколько этапов, тем не менее процент фармакорези­стентных форм заболевания продол­жает оставаться достаточно высоким: по последним данным P. Kwan (2011), он составляет 29 % [19].

Многоцентровые клинические испытания, необходимые для реги­страции нового препарата, показывают противоэпилептическую активность по сравнению с плацебо, однако катамне­стическое наблюдение за пациентами в таких исследованиях является недо­статочно длительным. Публикации, посвященные сравнительной эффек­тивности и переносимости базовых и новых ПЭП, не всегда сопоставимы. Вместе с тем подобные исследования чрезвычайно важны для выбора опти­мальной терапевтической тактики при каждой конкретной форме эпилепсии.

В настоящее время, когда наблю­дается рост рынка ПЭП, централь­ным вопросом является соотно­шение “цены” лечения/издержки, т. е. негативный эффект не дол­жен превышать выгоды – пози­тивного результата лечения [7]. В связи с этим в последние годы осо­бое внимание было уделено показа­телю удержания пациента на той или иной противоэпилептической тера­пии. Показатель удержания эффек­та (retention) является производным показателей эффективности и безо­пасности лекарственного средства и выражает готовность пациентов про­должать медикаментозное лечение. Снижение ретенции может зависеть не только от развития толерантно­сти, но и от других причин, например побочных эффектов, приемлемых с точки зрения врача, но не больного. Таким образом, показатель ретенции может быть результирующим показа­телем для оценки надежности и долго­срочности применения препарата [8].

Одним из новых ПЭП, широ­ко применяемых в России, является топирамат (Топамакс, Janssen-Cilag). Топирамат является препаратом широкого спектра действия, поэтому может применяться при любых формах фокальной эпилепсии, а также при ее генерализованных формах, что позво­ляет использовать его как препарат первой линии [4]. Несмотря на широту действия при любых типах приступов, топирамат имеет и свою мишень – ато­нические приступы падения.

Действие топирамата осущест­вляется посредством нескольких механизмов: блокада вольтаж­зависимых натриевых каналов; уси­ление ГАМК (γ-аминомасляная кислота)-трансмиссии; подавляющее воздействие на каинатный и АМРА (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил­4-изоксазолпропионовая кислота) подтипы глутаматных рецепторов и наконец ингибирование угольной ангидразы, однако последнее свой­ство выражено намного слабее, чем у классического ингибитора уголь­ной ангидразы – ацетазоламида. Отмечено также вторичное влияние на К+-каналы, связанное с активацией L-типа Са2+-каналов, хотя не исклю­чается и прямое влияние. Видимо, поэтому топирамат имеет широкий спектр действия. Препарат обладает превосходными фармакокинетически­ми свойствами: он хорошо всасывается и при дозировках не более 200 мг/сут почти полностью выводится в неиз­мененном виде [8]. Биодоступность топирамата составляет около 80 % [5]. Поскольку период полувыведения составляет примерно 21 час, оптималь­ным является прием препарата 1–2 раза в сутки независимо от приема пищи. У топирамата отсутствует влия­ние на концентрацию других ПЭП, которые в свою очередь не действуют на его терапевтическую активность. “Терапевтическое окно” препарата очень широко – от 2 до 10 мг/кг/сут, однако у детей в связи с повышенным клиренсом топирамата необходим под­бор более высоких доз по сравнению с взрослыми — до 15 мг/кг/сут [9].

Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration) 2005 г., при идиопатических формах эпилеп­сии с генерализованными тонико­клоническими приступами в качестве монотерапии топирамат назван среди средств первой линии, в качестве аддитивного препарата он поставлен на второе-третье места. При сим­птоматических формах эпилепсии с вторично-генерализованными при­падками в качестве монотерапии топи­рамат назван препаратом выбора, при аддитивной терапии его выбор зави­сит от базового препарата. По потен­циальному тератогенному влиянию топирамат отнесен к группе ПЭП, обладающих минимальной тератоген­ностью (Leppic L.E., 2001), что рас­ширяет возможность его назначения женщинам репродуктивного возраста [9]. Однако в более поздних публи­кациях FDA предупреждаем о значи­тельном повышении риска возникно­вения расщелин области лица у ново­рожденных, матери которых в первом триместре беременности принимали топирамат [27].

Британский национальный фор­муляр по эпилепсии рекомендовал топирамат в качестве препарата пер­вой линии при тяжелой миоклони­ческой эпилепсии грудных детей, второй линии – при детской и юно­шеской абсанс-эпилепсии, синдроме Леннокса–Гасто, при эпилепсии с затылочными пароксизмами при элек­трическом эпилептическом статусе в фазу медленного сна.

Применение топирамата возможно в максимальном возрастном диапа­зоне: от младенческого до старческо­го возраста. По данным публикаций различных отечественных и зарубеж­ных авторов, при различных сроках наблюдения за больными ретенция на топирамате варьирует от 38 до 72 %. В то же время в большинстве публика­ций показатель ретенции топирамата в качестве моно- и аддитивного препара­та не анализируется раздельно. Целью данного исследования является оценка эффективности применения топира­мата (Топамакса) детьми и взрослыми в монотерапии в течение длительного времени.

Материал и методы

Исследование носило проспектив­ный характер и включало 103 пациента (61 женского и 42 мужского пола) в воз­расте от 5 до 43 лет. Длительность наб людения составила более 3 лет. Возраст дебюта заболевания варьировал от 2 до 40 лет. Все пациенты были подвер­гнуты динамическому клиническому наблюдению, проводились магнитно­резонансная томография, электроэце­фалогрфия, ЭЭГ-видеомониторинг.

При анализе факторов риска была выявлена наследственная отягощен­ность по эпилепсии у 5 больных, фебрильные приступы – в анамнезе у 7. По формам заболевания пациенты распределялись следующим образом: симптоматическая фокальная эпи­лепсия – 52 пациента, криптогенная фокальная эпилепсия – 51. Стартовую терапию топираматом получали 50 пациентов, другими ПЭП – 53.

Анализировалось влияние на часто­ту и тяжесть приступов, форму эпи­лепсии, качество жизни, удержание эффекта. Учитывая, что пока мишень для топирамата у взрослых недостаточ­но четко определена, мы попытались проанализировать наши данные и под этим углом зрения.

Результаты и обсуждение

Медикаментозная ремиссия была достигнута у 72 (70 %) больных: в 23 случаях – 3 года, в 28 – 4 года, 5 лет у 21 пациента. Все эти больные продолжают принимать топирамат, 9 женщин выно­сили 10 беременностей на монотерапии топираматом (1 женщина выносила 2 беременности). Родились 10 доно­шенных детей. Врожденных мальфор­маций или микроаномалий не выяв­лено.

В ходе данного исследования у 22 (21 %), пациентов, несмотря на адек­ватную суточную дозу препарата и дли­тельный период терапии, значимого улучшения по общепринятым крите­риям (прекращение или существен­ное урежение припадков) не наблю­далось. У них было отмечено пози­тивное влияние топирамата на другие характеристики припадков, такие как устранение вторичной генерализации, упрощение типа, облегчение выхода из припадка либо сочетание нескольких показателей. У 9 пациентов ремиссия была недостаточно длительной.

В первых клинических исследовани­ях эффективности топирамат применя­ли у больных, резистентных к предше­ствующей терапии, т. е. как препарат второй линии. Уже в этих работах была показана его высокая эффективность для пациентов как с парциальными (криптогенной и симптоматической природы), так и с вторично-генерали­зованными припадками. При этом топирамат в целом оказался несколько более эффективным в отношении гене­рализованных припадков по сравне­нию с парциальными [14, 21, 22, 24].

R. Guerrini и соавт., наблюдали 692 пациентов с различными формами эпилепсии в возрасте от 2 лет и старше, с установленным диагнозом эпилеп­сии. Препарат назначался как в каче­стве стартовой монотерапии, так и при переходе с монотерапии другими ПЭП. Доза топирамата составила от 100 до 400 мг/сут. Средние дозы у взрослых – 125 мг/сут, а у детей – 3,3 мг/кг/сут. Эффективность была оценена в общей группе и отдельно для пациентов с фокальным (n = 421) и генерализован­ным (n = 148) формами эпилепсии. В общей группе сокращение приступов более чем на 50 % наблюдалось в 76,3 % случаев (поллная ремиссия – 44,4 5); пациенты с фокальными формами: 73, 9 % (полная ремиссия – 39,4 %), с генерализованным: 83,8 % (полная ремиссия – 61,5 %), соответствен­но. Выход из исследования в связи с побочными эффектами наблюдался в 8,8 %, причем наиболее частой причи­ной послужили парастезии. Результаты исследования подтверждают высокую эффективность и хорошую переноси­мость топирамата у детей и взрослых в качестве стартовой монотерапии и при переходе с монотерапии другими ПЭП [18].

Следует особо подчеркнуть целе­сообразность монотерапии топира­матом в случаях вновь выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков, причем в данной ситуации топирамат оказывается эффективнее, чем карбамазепин и вальпроаты [3]. К.Ю. Мухин и соавт. показали высо­кую результативность применения топирамата при стартовой монотера­пии симптоматических парциальных приступов и особенно симптоматиче­ской лобной эпилепсии – одной из наиболее резистентных клинических форм [11]. Результаты исследования SANAD (Standart and New Antiepileptic Drugs) продемонстрировали эффектив­ность монотерапии топираматом при лечении юношеской миоклонической эпилепсии, которая в большей степени проявлялась в отношении миоклони­ческих и тонико-клонических припад­ков. В связи с этим топирамат может являться препаратом выбора при раз­витии побочных эффектов от приема вальпроатов в лечении ЮМЭ [12].

Частота побочных эффектов при терапии топираматом не превыша­ет таковую при применении других современных ПЭП, однако основные из них достаточно патогномоничны для топирамата. К ним относятся значительное снижение массы тела и нефролитиаз. По данным С. Tassinari и соавт. (1996), снижение массы тела возникает примерно у 17 % больных [24]. Считается, что данный эффект имеет линейную зависимость от дозы и чаще возникает при применении высоких доз. Так, при суточной дозе 200 мг снижение массы тела достигает около 1 кг, тогда как при дозе около 800 мг – 6 кг [24]. Другой отдаленный побочный эффект – нефролитиаз, встречается, согласно инструкции по применению, в 1–10 % случаев, в сред­нем – в 5 % (в популяции – до 3,5 %). В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов карбоангидразы, в частности ацетазо­ламида [23].

Данные литературы о психотропных эффектах топирамата носят неодно­значный характер. Нами была про­ведена оценка качества жизни в дру­гой серии исследований 103 больных эпилепсией на фоне терапии топира­матом (топамаксом) по результатам опросника QOLIE-89 (Quality of Life in Epilepsy Inventory). Выявлено умень­шение выраженности хронических

тревожных расстройств, улучшение эмоционального статуса, особенно у женщин. Наиболее выраженное пози­тивное влияние на качество жизни отмечено у пациентов с эпилепсией при монотерапии препаратом в дозе до 300 мг/сут, длительностью тече­ния заболевания не более 6 лет и в отсутствие клинически выраженной тревоги/депрессии (см. рисунок). При увеличении дозы топирама­та достоверно нарастали озабочен­ность припадком, снижение эффекта медикации, а также эмоциональных и физических ролевых ограниче­ний, уменьшение болевых реакций. У пациентов с частыми приступами, длительностью заболевания более 6 лет, имеющих расстройство сна и тревожно-депрессивные нарушения, на фоне терапии выявлено снижение уровня внимания/концентрации, что ограничивает применение топирамата у этой категории больных. Негативное влияние этого препарата на память и языковые функции подтверждено не было [9].

Рис. Показатели качества жизни в динамике в зависимости от режима терапии

В рамках проведенного К.Ю. Му­хиным и соавт. (2008) исследования сравнительной эффективности топи­рамата, вальпроатов и карбамазепина было оценено влияние топирамата на когнитивные функции у пациентов с установленным когнитивным дефи­цитом и различными расстройства­ми поведения. Из 35 обследованных пациентов положительный эффект в отношении когнитивных функций был доказан для 17 % больных симптомати­ческой фокальной эпилепсией с выра­женными когнитивными расстройст­вами. Положительный эффект в отно­шении нарушений поведения отмечен в 8,5 % случаев в виде уменьшения тревоги, снижения раздражительности и стабилизации эмоционального фона. Удержание на терапии топираматом в данном исследовании составило 82 % при длительности катамнеза более 18 месяцев [12].

В длительном проспективном иссле­довании эффективности топирамата и леветирацетама (Н.Р.R. Bootsma и соавт., 2007) удержание на терапии указанными препаратами через год составило 51,7 и 65,6 % соответствен­но. Через 2 года данные показатели составили 38,3 и 45,8 %. Таким обра­зом, по данным этих авторов, потери ретенции у топирамата меньше, чем у леветирацетама: соответственно 13,4 против 19,8 % [15].

По данным S. Chung и соавт. (2007), при наблюдении в течение 2 лет ретен­ция у топирамата составила 44,2 % [16].

A. Verrotti и соавт. (2007) иссле­довали эффективность монотерапии топираматом среди 55 пациентов с симптоматической лобной эпилепси­ей (16 случаев стартовой монотерапии и 39 – при переходе с других ПЭП). Полная ремиссия была достигнута у 18 % больных, а значительное уреже­ние частоты приступов – еще в 60 % случаев. При этом в группе стартовой монотерапии полная ремиссия была зарегистрирована для 37,5 % паци­ентов и значительное сокращение частоты приступов – для 31,2 %, а в группе перехода с других ПЭП – по 10,2 % для каждого параметра. Таким образом, была показана хоро­шая эффективность монотерапии топираматом при симптоматической лобной эпилепсии, причем этот пре­парат оказался более эффективным при применении в качестве стартовой монотерапии [25].

Y. Lu и соавт. (2007) провели долго­срочное (36 месяцев) исследование эффективности и переносимости топи­рамата в составе поли- и монотера­пии 320 пациентов (275 взрослых и 45 детей) с различными формами эпилеп­сии, из них 156 больных имели гене­рализованные приступы, у 151 были фокальные приступы и у 13 – неклас­сифицируемые. В дозе 100 мг/сут полу­чали топирамат 268 пациентов и 52 – в дозе 100–200 мг/сут. Побочные явле­ния наблюдались у 98 (30,6 %) больных. Наиболее частыми из них были потеря массы тела (8,4 %), парестезии (7,2 %), снижение памяти (3,8 %) и головокру­жение (2,8 %). Большинство побочных явлений были умеренно выраженными и преходящими. Прекращение прие­ма топирамата в связи с побочными явлениями наблюдалось у 13 (4,1 %) пациентов: в 7 (54 %) случаях – сни­жение памяти, в 4 (31 %) – паресте­зии, в 1 (7,5 %) – потеря массы тела, в 1 (7,5 %) – кожная сыпь. При этом количество побочных эффектов при приеме топирамата в виде монотерапии было значительно ниже, чем при при­еме препарата в составе политерапии (16,4 и 47,8 % соответственно) [20].

T.A. Glauser и соавт. (2007) прове­ли двойное слепое контролируемое исследование эффективности и пере­носимости стартовой монотерапии топираматом у детей. В исследование был включен 151 пациент в возрасте от 6 до 15 лет с различными формами эпилепсии (фокальными и генерали­зованными приступами). Все больные были распределены в две группы: топи­рамат 50 мг/сут (n = 74) и топирамат 400 мг/сут (n = 77). Через 12 месяцев процент ремиссии составил 62 и 85 % соответственно. Выход из исследова­ния наблюдался в 4 % случаев в группе топирамат-50 и в 14 % – в группе топи­рамат-400. Наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, уменьшение аппетита, потерю массы тела, сонливость, головокружение, трудности с концентрацией внима­ния и парестезии. Таким образом, T.A. Glauser и соавт. продемонстрирова­ли хорошую эффективность и перено­симость монотерапии топирамат у детей и подростков [17].

B исследовании В.А. Карлова и Н.В. Фрейдковой, охватившем наи­больший в отечественной литературе контингент пациентов, получавших топирамат (290 детей и взрослых), была выявлена его высокая эффективность Топирамат может быть эффектив­ным при всех формах эпилепсии и всех типах эпилептических припад­ков. При первично- и вторично­генерализованных припадках он способен существенно уменьшать тяжесть приступов и облегчать выход из них, что может служить самостоя­тельным показанием для его приме­нения [2, 9]. Он является препаратом выбора в составе комплексной тера­пии при таких тяжелых формах эпи­лептических синдромов, как ранние миоклонические эпилепсии, синдром Леннокса–Гасто, а также в качестве аддитивного препарата при детской и юношеской абсанс-эпилепсии, элек­трическом эпилептическом статусе в фазу медленного сна [3, 9].

Для взрослых топирамат может быть препаратом выбора – главным образом для больных симптома­тической эпилепсией с вторично­генерализованными припадками уме­ренной частоты, не имеющих нару­шений сна и выраженных тревожно­депрессивных расстройств, при дли­тельности заболевания не более 6 лет [10]. Суммарный пролонгированный показатель ретенции на монотерапии топираматом в данном исследовании составил 70 %.

Список литературы

1. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Применения Топирамата в комплексной терапии эпилепсии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2010. Т. 2. № 1.

2. Бурд С.Г. Топирамат в терапии эпилепсии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2011. № 1. С. 6–9.

3. Бурчинский С.Г. Здоровье Украины // Медицинская газета 2008. № 7(1). С. 35–6. 4. Громов С.А., Липатова Л.В. Топамакс в лечении эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии 2005. №. 5.

5. Зенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов при лечении фокальной эпилепсии // РМЖ 2004. Т. 12. № 5. С. 270–5.

6. Калинин В. В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс // РМЖ Психиатрия 2002. № 10. С. 25–33.

7. Карлов В.А. Эпилепсия. М., 1990.

8. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин // Медицина 2010. С. 599–675.

9. Карлов В.А., Фрейдкова Н.В. Опыт применения Топиратама у детей и взрослых // Лечащий врач 2007. № 5.

10.Карлов В.А., Поленова Ю.М. Динамика качества жизни пациентов с различными формами эпилепсии на фоне терапии топираматом // Фарматека 2009. № 15(189). С. 115–9.

11. Мухин К.Ю., Глухова Л. Ю., Петрухин и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии 2004. №. 8. С. 35–40.

12. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Мухина Л.Н., Петрухин А.С. Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов, карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых //Русский журнал детской неврологии 2008. Т. 3. № 2.

13.Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста. Руководство для врачей. М., 2000.

14.Brown S, Wolf H, Swinyard E, et al. The novel anticonvulsant topiramate enhances. GABAmecfiated chlorid flux Epilepsia 1993; 34(2):122–23.

15. Bootsma НРR, Ricker L, Diepman L, et al. Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice: A head-to-head comparison. Seizure 2008; 17:19–26.

16.Chung S, Wang N, Hank N. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs. Seizure 2007; 16:296–304.

17. Glauser TA, Dlugos DJ, Dodson WE, et al. EPMN-106/INT-28 Investigators. Topiramate monotherapy in newly diagnosed epilepsy in children and adolescents. J Child Neurol 2007; 22(6):693–99.

18. Guerrini R, Carpay J, Groselj J, et al. Seizure 2005; 14(6):371–80.

19. Kwan P. Ancient drugs in 2011: first becomes last? Selecting an optimal therapeutic choice. USB Satellite Symposium –29th International Congress Rome, Italy 2011.

20. Lu Y, Wang X, Li Q, et al. Tolerability and safety of topiramate in Chinese patients with epilepsy: an open-label, long-term, prospective study. Clin Drag Investig 2007; 27(10):683–90.

21.Privitera M,Fincham R, Penry J, et al. Topiramate placebocontrolled dose ranging trial in refractory partial epilepsy using 600, 800, and 1000 mg daily dosages. Neurology 1996; 46:1678–83.

22. Sander J. Practical aspects of the use of topiramate in patients with epilepsy. Epilepsia 1997; 38(1):56–8.

23. Shorvon S, Stefan H. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38(1):45–51.

24. Tassinarri C, Michelucci R, Chauvel P, et al. Doubleblind placebocontrolled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996; 37:763–68.

25. VerrottiA,SofiaV,FranzoniE,etal.Topiramate in frontal lobe epilepsy. Acta Neurol Scand 2007; 115(2):132–35.

26. Martin P, Schreiner А, Rettig K, Schiuble В. Topiramate in patients with epilepsy and intellectual disability. Epilepsy Behav 2009; 14(3):496.

27. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug safety Communication: Risk of oral clefts in children born to mothers taking Topamax (topiramate). Available at www.fga.gov/Drugs/DrugsSafety/ист245085.htm. Accessed April 3, 2011.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь