Оценка фиброза печени при длительной терапии хронического гепатита В нуклеозидными и нуклеотидными аналогами

Аннотация. Цель исследования – оценить динамику фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) при терапии аналогами нуклеоз(т)идов (АН). Материал и методы. В исследование вошел 101 пациент с ХГВ (мужчины – 80%, медиана возраста 39 лет), которые получали терапию АН в течении ≥3 лет (максимально в течение 9 лет) за период с 2008 по 2017 г. Плотность печени определяли при помощи транзиентной фиброэластометрии до лечения и в ходе терапии. Оценку тяжести фиброза производили при помощи шкалы METAVIR. В ходе лечения определяли частоту вирусологического ответа (ДНК вируса гепатита В <150 МЕ/мл), нормализации активности АЛТ и АСТ, степень уменьшения плотности ткани печени (по данным транзиентной эластометрии печени). Пациенты были разделены на 2 группы: с выраженным снижением плотности печени (≥20%) и без выраженного снижения этого показателя (<20%). Независимые факторы, ассоциированные с отсутствием выраженного снижения плотности печени, выявляли при помощи бинарной логистической регрессии. Результаты. У 98% пациентов наблюдалось снижение плотности печени в среднем с 8,2 (7,4–10,1) до 6,7 (6,0–7,8) кПа (р <0,0001). Медиана снижения плотности печени составила 1,4 (1,1–2,2) кПа, или 17,5% (12,3–24,3). Более чем в половине случаев (57%) было отмечено уменьшение выраженности фиброза на 1 и более балл по METAVIR. Снижение плотности печени отмечалось у всех пациентов с исходным циррозом печени (у 3 пациентов – снижение стадии фиброза по METAVIR). За время исследования доля пациентов с фиброзом ≥F2 по METAVIR уменьшилась с 48 до 14% (р <0,0001). У пациентов, достигших вирусологического ответа, было обнаружено более значительное снижение плотности печени, чем у пациентов, не достигших такого ответа (медиана: -1,4 и 1,0 соответственно; р=0,023). У пациентов со значительным снижением плотности печени (≥20%) исходно были более высокие показатели активности АЛТ и плотности ткани печени, реже наблюдалось развитие резистентности к терапии и вирусологический прорыв. Высокое исходное значение плотности ткани печени (ОР=1,96; 95% ДИ: 1,38–2,78; р <0,0001) оказалось независимым предиктором выраженного снижения плотности печени при терапии АН. Заключение. Длительное лечение АН приводит к уменьшению фиброза печени у большинства больных ХГВ, в том числе с циррозом печени.

Хронический гепатит В (ХГВ) является основной причиной цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в мире [1]. Смертность от ЦП и ГЦК, по последним оценкам, составляет соответственно 310 000 и 340 000 в год [2]. Для лечения ХГВ наиболее широко применяются аналоги нуклеоз(т)идов (АН), обладающие высокой эффективностью и безопасностью [3]. Стойкое подавление репликативной активности вируса в результате длительной терапии АН приводит к уменьшению некровоспаления и фиброза печени.

Уменьшение фиброза печени – один из основных критериев эффективности лечения и условие улучшения прогноза при хронических заболеваниях печени, включая ХГВ. На сегодняшний день наиболее надежным методом оценки фиброза печени признана биопсия, однако инвазивный характер процедуры и потенциальные осложнения ограничивают ее использование в повседневной клинической практике. Транзиентная эластометрия (ТЭ) представляет собой ультразвуковой метод оценки плотности печени, которая измеряется в кПа и позволяет проводить оценку фиброза в динамике [4]. Она продемонстрировала высокую диагностическую ценность у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [5–9]. Вместе с тем исследования оценки фиброза печени с помощью ТЭ при длительной терапии пациентов с ХГВ ограниченны.

Цель исследования – оценить динамику фиброза печени у пациентов с ХГВ при длительной терапии нуклеоз(т)идными аналогами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование был включен 101 пациент с ХГВ, которые за период с 2008 по 2017 г. получали противовирусную терапию АН (тенофовир дизопроксил фумарат, энтекавир и телбивудин) в течение не менее 3 лет (максимально в течение 9 лет) в клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В ходе наблюдения у 7 пациентов было отмечено развитие резистентности к терапии, в связи с чем была произведена модификация лечения (замена одного АН на другой); в результате этого суммарное количество случаев составило 108.

Критериями включения в исследование были моноинфекция вирусом гепатита В, наличие показаний к лечению (согласно клиническим рекомендациям EASL 2008 г.), индивидуальное согласие пациента на участие в исследовании, возраст более 18 лет [10].

Из исследования исключались пациенты с ко-инфекцией ХГС, ВИЧ, гепатита дельта, а также с другой патологией печени невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, аутоиммунные и лекарственные поражения, ГЦК).

Плотность печени измеряли в кПа при помощи транзиентной фиброэластометрии на аппарате «Фиброскан» (Fibroscan®, Echosens, Франция) у 108 пациентов перед началом терапии и в конце наблюдения. Исходные характеристики больных представлены в таблице 1.

Оценку стадии фиброза печени производили при помощи шкалы METAVIR: F0 – отсутствие фиброза (≤ 5,8 кПа), F1 – фиброз портальных трактов (слабый фиброз) (5,9–7,2 кПа), F2 – фиброз с немногочисленными септами (умеренный фиброз) (7,3–9,5 кПа), F3 – фиброз с многочисленными септами (выраженный фиброз) (9,6–12,5 кПа), F4 – цирроз печени (>12,5 кПа). В конце наблюдения в зависимости от результатов пациенты были разделены на две группы: со снижением плотности печени на ≥20% и <20% от исходного уровня.

64 пациента получали препарат энтекавир (Бараклюд, Bristol-Myers Squibb, США) в дозе 0,5 мг/ сут, 25 – тенофовира дизопро...

С.В. Паневкина, Д.Т. Абдурахманов, Э.К. Ибрагимов, Т.П. Розина, Е.Н. Никулкина, Е.Л. Танащук, А.В. Одинцов, С.В. Моисеев