Оценка овариального резерва у детей и подростков с синдромом Тернера

Преждевременная недостаточность яичников затрагивает большинство пациенток с синдромом Тернера, в связи с чем только у 5–10% из них наблюдаются регулярные менструации, спонтанная беременность встречается только у 2% женщин с синдромом Тернера, в основном в молодом возрасте и, как правило, у пациенток с мозаичным кариотипом. У девочек с синдромом Тернера отмечается уменьшенный пул оогониев в первичных гонадах и примордиальных фолликулов уже при рождении, что в сочетании с последующей постнатальной потерей гамет приводит к истощению овариального резерва до достижения репродуктивной зрелости у 90% пациенток. Сохранение фертильности у этой когорты пациентов потенциально осуществимо, поскольку у многих девочек с синдромом Тернера фолликулы в яичниках сохраняются до подросткового возраста. Для определения кандидатов среди девочек и подростков с синдромом Тернера, а также сроков проведения процедур по сохранению фертильности необходимы биохимические маркеры, отражающие овариальный резерв в детстве и прогнозирующие степень ухудшения функции яичников. В статье представлен обзор актуальной информации об оценке овариального резерва у девочек с синдромом Тернера, рассмотрена зависимость овариального резерва от кариотипа, описаны результаты биопсии яичниковой ткани, а также опыт использования вспомогательных репродуктивных технологий и криоконсервации для достижения беременности у данных пациенток в будущем.
Заключение: Следует проводить раннюю оценку овариального резерва в возрасте до 10 лет, учитывая кариотип, уровни ФСГ, АМГ и ингибина В, спонтанное менархе и половое созревание, чтобы своевременно рассмотреть возможные варианты сохранения фертильности.

Синдром Тернера (СТ) – одна из наиболее частых аномалий половых хромосом у женщин. Частота встречаемости СТ составляет около 1 случая на 2500 новорожденных женского пола [1]. Около 50% пациентов с СТ имеют моносомный кариотип 45X, мозаичные формы (45,Х/46,ХХ, 45,Х/47,ХХХ, 45,Х/46,ХY, 45,X/47,XYY и 46,X,delXq) составляют 30–40%, из которых наиболее распространенным является кариотип 45X/46XX – 15%, а кариотипы с клеточной линией 46,XY и 47,XXX встречаются в 5–10% и 3–4% случаев соответственно. Наиболее частой структурной аномалией Х-хромосомы является изохромосома 46,X,i(Xq), что составляет 15–18% случаев СТ с мозаицизмом или без него. Кольцевая Х-хромосома обнаруживается примерно у 6% пациентов с СТ, а частота делеции Xp – около 2% [2].

Цитогенетические исследования выявили большую критическую хромосомную область (КХО) между Xq13 и Xq28, отвечающую за нормальную функцию яичников. Позже стало известно, что делеции в проксимальной области Xq13eq21, обозначенной авторами как КХО1, характерны для пациенток с нормальным менcтруальным циклом и фертильностью, что, возможно, связано с инактивацией аутосомных, а не Х-сцепленных генов при сбалансированных Х-аутосомных транслокациях в этой области [3]. Напротив, терминальные и интерстициальные делеции между Xq23 и Xq28 (КХО2) были выявлены у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), что позволяет предположить, что эта область может содержать специфические гены яичников; причем, по данным Mercer С.L. et al. (2013), потеря Xq26-Xq28 оказывает наибольшее влияние на функцию яичников [4]. В связи с полученными данными, в соответствии с клиническими рекомендациями международного консенсуса по СТ 2016 г., пациенток с делецией дистальнее Xq24 рекомендовано рассматривать как страдающих ПНЯ [5]. В исследовании Quilter C.R. et al. (2010) сообщается, что при сравнительном анализе геномной гибридизации (aCGH) 42 пациенток с идиопатической ПНЯ у 15 были обнаружены вариации числа копий генов (CNV) на хромосоме X и хромосоме 7 [6]. Эти исследования предполагают, что аномальная структура Х-хромосомы и даже CNV на аутосомах могут быть связаны с фертильностью пациенток, что служит основой для более детальных исследований вклада отдельных генов в генетическую этиологию ПНЯ при СТ [1].

Исследование Reynaud K. et al. (2004) показало, что развитие яичников у плодов с СТ является нормальным до 12 недель беременности, но потеря ооцитов у многих из них ускоряется после 18 недель беременности. У плодов с нормальным кариотипом взаимодействие ооцитов с клетками мезонефроса начинается на 18-й неделе беременности, примордиальные фолликулы определяются на 20-й неделе, а антральные фолликулы – на 26-й. На той же неделе гестации ооциты присутствуют в яичниках плодов c 45,X моносомией, но фолликулов не наблюдается, а количество половых клеток при рождении значительно меньше, чем у девочек с нормальным кариотипом в том же возрасте [7]. Hook E.B. et al. (2014) также наблюдали, что у эмбриона с аномальным хромосомным кариотипом в репродуктивном гребне было нормальное количество половых клеток. Однако во II триместре беременности количество половых клеток было значительно ниже, чем у нормального плода, что указывает на то, что скорость апоптоза половых клеток во время развития была выше у плода с аномальным хромосомным кариотипом [8].

Таким образом, при СТ отмечается уменьшенный пул оогониев в первичных гонадах и примордиальных фолликулов уже при рождении, что в сочетании с последующей постнатальной потерей гамет приводит к недостаточности яичников и отсутствию спонтанного полового созревания более чем в 80% случаев, а овариальный резерв у 90% девочек истощается до достижения репродуктивной зрелости [7].

Однако более поздние исследования показали, что жизнеспособные фолликулы могут быть даже в яичниках 12–13-летних девочек с классическим СТ без спонтанного пубертата, хотя качество этих фолликулов сомнительно [9].

Функция яичников у больных СТ с разными кариотипами зависит от типа аномалии Х-хромосомы. Плотность фолликулов яичников у пациенток с мозаичным СТ (45,Х/46,ХХ) выше, чем при Х-моносомном СТ, и примерно 50% девочек с мозаицизмом имеют функционирующие яичники и, как следствие, спонтанное половое созревание. Несмотря на различия в плотности фолликулов, ПНЯ затрагивает большинство пациенток с СТ и только у 5–10% наблюдаются регулярные менструации [10]. Спонтанная беременность встречается только у 2% женщин с СТ, в основном в молодом возрасте (23–24 года), и, как правило, у пациенток с мозаичным кариотипом [11].

В литературе имеются сообщения о возникновении спонтанной беременности у женщин с Х-моносомией; в том числе описано два случая повторных спонтанных беременностей, что указывает на возможное различие кариотипа яичников и периферического кариотипа, а также на то, что овариальный резерв может снижаться независимо от периферического кариотипа при СТ [11, 12].

Оценивая исходы спонтанной беременности у 480 пациенток с СТ, Bernard V. et al. в 2...

Уварова Е.В., Турчинец А.И., Кумыкова З.Х., Пивоварова О.Ю.