Урология №2 / 2022
Оценка результатов применения фумарата натрия, фуросемида и маннитола на начало и исход тепловой ишемии почек в экспериментальном исследовании
СПбГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки», Санкт-Петербург, Россия
Введение. При оперативном лечении локализованной формы почечноклеточного рака методом открытой или лапароскопической резекции почки часто необходимым фрагментом вмешательства становится тепловая ишемия почки (ТИП). Применение ТИП позволяет предотвращать развитие паренхиматозного кровотечения, оптимизировать условия оперирования, существенно повышать эффективность гемостаза. Однако важными проблемами являются вероятность ишемически- гипоксического повреждения сохраняемой части почечной ткани во время ТИП и нарушений почечной функции в послеоперационном периоде.
Цель исследования: сравнительное изучение нефропротекторной активности фумарата натрия, маннитола и фуросемида на экспериментальной модели 30- или 60-минутной тепловой ишемии почки у кроликов.
Материалы и методы. Экспериментальное исследование выполнено на 360 конвенциональных кроликах-самцах породы шиншилла массой тела 2,6±0,3 кг, разделенных на 10 групп. Контрольная группа (1) состояла из интактных животных, в контрольную группу (2) входили кролики, которых оперировали без пережатия почечной артерии. Животным из рабочих групп (3—10) создавали экспериментальную модель 30- или 60-минутной ТИП. В группах 3 и 4 медикаментозное сопровождение не предусматривалось. Остальные кролики тепловое обескровливание почки переносили на фоне действия фумарата натрия (группы 5 и 6 — 1,5мл/кг в/в), лазикса (группы 7и 8 — 3,0мг/кг в/в) и маннитола (группы 9 и 10 — 1,0 г/кг в/в). Изучалось влияние ТИП на ультраструктуру почечной ткани и уровни содержания в крови и в моче NGAL, цистатина-С и креатинина.
Результаты. После экспериментальной некорригированной 30-минутной ТИП у подопытных животных выявляются набухание и отек конечной части микроворсин эпителия проксимальных канальцев, увеличение в гиалоплазме эпителиоцитов численности лизосом, появление в просветах дистальных канальцев и собирательных трубочек хлопьевидного содержимого средней электронной плотности, а также резкое (пикообразное) повышение содержания в крови и в моче NGAL и цистатина-С. Увеличение продолжительности обескровливания до 60 мин сопровождается возрастанием степени тяжести и масштабов отмеченных нарушений. В группах, где применялись фумарат натрия, лазикс и маннитол, отмеченные ультраструктурные нарушения были выражены в меньшей степени, однако лучшую нефропротективную активность проявлял фумарат натрия. На фоне действия маннитола выраженность отмеченных расстройств была меньше, чем в группе, где применение маннитола, лазикса или фумарата натрия не предусматривалось. Лазикс и натриевая соль фумаровой кислоты проявляли более высокую нефропротекторную активность. Наилучшие результаты получены от животных, защищенных фумаратом натрия.
Выводы. Исследованные препараты оказали нефропротекторное действие в отношении ишемии почки кроликов: в наибольшей мере — при введении фумарата натрия, затем фуросемида и в меньшей — маннитола. Применение фумарата натрия позволяет максимально эффективно защищать и стимулировать почечную ткань во время кислородной депривации органа.
Введение. Термином «тепловая ишемия почки» (ТИП) обозначают временную приостановку кровенаполнения почки посредством интраоперационного пережатия почечной артерии во время открытой или лапароскопической резекции данного органа. Временное интраоперационное обескровливание почки — метод выбора при хирургическом лечении локализованной формы почечно-клеточного рака (ПКР) [1, 2].
Потребность в операциях такого рода увеличивается год от года. По данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии в составе МНИОИ им. П. А. Герцена, в 2011-2014 гг. встречаемость ПКР среди взрослого населения Российской Федерации повышалась в среднем за год на 1,2%; с 2014 по 2016 г. ежегодный прирост составил уже 1,7%, с 2016 по 2017 г. - 2,6%. Распространенность ПКР за период с 2011 по 2017 г. увеличилась с 78,5 случаев на 100 тыс. человек до 114,7 на 100 тыс. населения. При этом частота ПКР в стадиях Т1 и Т2 за тот же промежуток времени выросла с 54,2 до 63,9% [3].
Включение ТИП в сценарий таких вмешательств безусловно - один из факторов их успешности, так как позволяет предотвращать развитие паренхиматозного кровотечения, оптимизирует условия оперирования, существенно повышает эффективность гемостаза [4]. Однако ТИП при этом остается ишемией - типовым патологическим процессом с комплексом патологических и защитно-приспособительных реакций, проявляющихся морфологическими, метаболическими и функциональными нарушениями со стороны ишемизированной (почечной) ткани.
Выделяют три элемента патогенеза структурно-функциональной дезорганизации ренальной ткани при хирургическом удалении пораженного раком участка почки: сосудистый, обструктивный и реперфузионный. Причиной активации двух первых из них служит пережатие почечной артерии, последнего - снятие ограничений для поступления артериальной крови во внутрипочечное русло [5, 6].
При пережатии почечной артерии в условиях прекращения поступления крови в микрососудистую сеть ренальной паренхимы первичным специфическим фактором, поражающим клетки почки, является гипоксия. Непосредственным ее последствием становится торможение АТФ-синтетической функции митохондрий и формирование недостатка АТФ в эффекторных нефроцитах. Доказано, что в условиях кислородной депривации максимально уязвимы эпителиоциты сегмента S-3 проксимальных канальцев, обладающие наибольшей гликолитической активностью. По мере реализации механизмов гипоксического повреждения формируются или усиливаются нарушения функций нефронов [7-13].
Традиционно по времени выделяют ТИП, продолжающуюся до 10 мин, от 10 до 30 мин и более 30 мин. По мнению многих исследователей, в первом случае функциональные расстройства почечной ткани не возникают, во втором - наблюдаются обратимые нарушения структуры и функции. Ограничение кровотока более 30 мин характеризуется высокой вероятностью летального повреждения эффекторных нефроцитов. В целом принято считать, что ишемическое воздействие «безопасно», если оно длится не больше 25 мин [14].
Существуют сторонники более жесткой позиции по отношению к проблеме допустимой продолжительности тепловой ишемии. Так, например, A. R. Patel et al. (2011), R. H. Thompson et al. (2010, 2012) подчеркивают, что на отдаленные функциональные результаты резекции почки оказывает влияние каждая минута остановки кровоснабжения оперируемой почки [15-17]. Следует отметить, что ткань почки не вся и не синхронно участвует в мочеобразовании, поэтому указанный выше авторами довод весьма спорный.
В настоящее время механизмы гипоксической альтерации клеток изучены весьма подробно. Установлена тождественность их причинно-следственных цепочек для клеток различного вида и происхождения. Показана зависимость появления новых расстройств внутриклеточного гомеостаза от времени гипоксии. Так, например, экспериментально доказано, что в пределах первых 5 мин кислородной депривации наблюдается снижение в 2-4 раза уровня внутриклеточного АТФ. В течение последующих 10 мин в цитоплазме и митохондриях накапливаются ионы кальция, выступающие в роли активаторов мембранных фосфолипаз. Далее от 15-й до 30-й мин гипоксии начинается ассоциированный с деятельностью активных мембранных фосфолипаз распад фосфолипидов мембран митохондрий с повышением их проницаемости, торможением процессов аккумулирования ионов кальция, а также разобщением окислительного фосфорилирования и снижением показателей работы митохондрий - коэффициентов окислительного фосфорилирования и дыхательного контроля до 0 и 1 соответственно. В течение последующего получаса возможно транзиторное повышение интенсивности дыхания митохондрий. Затем через 60-90 мин от начала гипоксического воздействия повреждения митохондрий приобретают необратимый характер, что влечет за собой гибель клетки в целом [18-21].
Такой сценарий развития гипоксической альтерации на молекулярно-клеточном уровне - стандартный для всех клеток независимо от их тканевой и органной принадлежности - в целом полностью согласуется с выводами ...
