Оценка содержания маркеров оксидативного стресса в материнской и пуповинной крови беременных с сахарным диабетом в аспекте перераспределения кровотока в венозной системе плода

Оксидативный стресс играет ключевую роль в возникновении врожденных аномалий, заболеваемости и смертности новорожденных при беременности, осложненной сахарным диабетом. Происходящие при этом изменения в антиоксидантной системе наряду с преобразованиями венозного кровообращения плода являются важными адаптационными механизмами формирующегося организма к неблагоприятным условиям внутриутробной среды.
Цель: Исследовать уровень маркеров оксидативного стресса у беременных женщин с прегестационным сахарным диабетом (сахарный диабет 1 или 2 типа) относительно перераспределения кровотока в венозной системе плода по сравнению с группой контроля.
Материалы и методы: Проведено проспективное исследование на базе НИИ АГиР им. Д.О. Отта в период с февраля 2022 г. по сентябрь 2023 г. В исследование включены 70 женщин, составивших следующие группы сравнения: в группу I вошли беременные с прегестационным сахарным диабетом и фракцией шунтирования венозного протока ≤16,5% (n=22); в группу II – с прегестационным сахарным диабетом и фракцией шунтирования венозного протока >16,5% (n=24); группа III была контрольной (n=24). В сыворотке материнской и пуповинной крови на 37–41 неделе беременности производилось определение уровня 3-нитротирозина, малонового диальдегида, активности каталазы и общей антирадикальной активности, а также ультразвуковое исследование с оценкой показателей венозной гемодинамики в сосудах умбиликально-портальной венозной системы плода.
Результаты: Был определен пороговый уровень перераспределения высокооксигенированной крови в венозном протоке в мозг и сердце плода, составивший 16,5%. Анализ маркеров оксидативного стресса у пациенток с прегестационным сахарным диабетом в зависимости от фракции шунтирования венозного протока показал значимое повышение содержания 3-нитротирозина и малонового диальдегида в группе со сниженной фракцией шунтирования венозного протока (≤16,5%), по сравнению с контрольной группой и группой женщин с нормальной фракцией шунтирования венозного протока (>16,5%). Уровень каталазы и антирадикальной активности значимо повышался у женщин в группе с нормальной фракцией шунтирования венозного протока и оставался неизменным в сравнении с контролем в группе со сниженной фракцией.
Заключение: Полученные результаты свидетельствуют об индукции оксидативного стресса в группе пациенток с прегестационным сахарным диабетом, сопровождающейся снижением фракции шунтирования венозного протока. Данное сопряженное изменение отражает нарушение компенсаторных возможностей плода, направленных в первую очередь на сохранение структуры и функции мозга новорожденного. Это, возможно, лежит в основе патогенеза необратимых изменений в формировании и развитии нервной системы плода при беременности, осложненной сахарным диабетом.

Вклад авторов: Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочитали и одобрили финальную версию перед публикацией. Залозняя И.В. – сбор и обработка материала, написание текста, Коптеева Е.В. – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, концепция и дизайн исследования, Милютина Ю.П., Шелаева Е.В. – сбор и обработка материала, Кореневский А.В., Арутюнян А.В. – редактирование, Капустин Р.В., Коган И.Ю. – концепция и дизайн исследования. 
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках фундаментальной темы научно-исследовательской работы на 2022–2024 г. «Оптимизация методов предикции, профилактики и лечения “больших акушерских синдромов”, а также стратегии родоразрешения у беременных из групп высокого риска, с целью улучшения акушерских и перинатальных исходов» (номер государственной регистрации 1021062812133-0 3.2.2).
Одобрение Этического комитета: Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ АГиР им. Д.О. Отта (№ 115 от 03.02.2022).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу 
у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Залозняя И.В., Коптеева Е.В., Милютина Ю.П., Кореневский А.В., Арутюнян А.В., Шелаева Е.В., Капустин Р.В., Коган И.Ю. Оценка содержания маркеров оксидативного стресса в материнской и пуповинной крови беременных с сахарным диабетом в аспекте перераспределения кровотока в венозной системе плода.
Акушерство и гинекология. 2024; 10: 41-51
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.178

В настоящее время сахарный диабет (СД) является социально значимым заболеванием общественного здравоохранения, распространенность которого увеличивается с каждым годом во всем мире. Особое опасение вызывает стремительный рост числа женщин, чья беременность протекает на фоне различных нарушений углеводного обмена [1]. Наличие СД во время беременности ассоциировано с повышенной частотой врожденных аномалий, акушерских и перинатальных осложнений, самым грозным из которых является антенатальная гибель плода. Прегестационный сахарный диабет (ПГСД), включающий диабет 1 и 2 типа, ассоциирован со значительно более высоким риском перинатальных осложнений, чем СД, впервые диагностированный во время беременности [1].

Общепризнанной является концепция, что механизмы СД имеют множественный характер патологического воздействия и опосредуются хронической гипоксией, гипергликемией и гиперинсулинемией, дефицитом железа, изменениями в эпигенетической регуляции и транскрипционной активности некоторых ключевых модуляторов клеточного ответа, что приводит к перепроизводству свободных радикалов – активных форм кислорода (АФК) и азота, и развитию оксидативного стресса (ОС), как у матери, так и у плода во время беременности [2].

Развивающаяся под воздействием СД матери хроническая гипергликемия и гиперинсулинемия плода усиливают ритм его метаболизма и повышают потребление кислорода тканями, что ведет к развитию гипоксического состояния [1].

Влияние ОС, понимаемого как сдвиг гомеостатического баланса между синтезом свободных радикалов и антиоксидантной окислительно-восстановительной системой, считается одним из определяющих факторов развития осложнений беременности, протекающей на фоне СД [3]. Чрезмерная стимуляция АФК может являться фактором риска невынашивания беременности, формирования пороков развития плода, нарушения темпов роста плода (задержки роста или макросомии плода), преждевременных родов и преэклампсии [4].

В противовес прооксидантной системе нейтрализацию свободных радикалов и токсичных продуктов их метаболизма осуществляют за счет совместного действия ферментативная и неферментативная антиоксидантные системы. При длительном воздействии хронической гипергликемии после кратковременного повышения в дальнейшем наблюдается снижение активности антиоксидантных систем [5]. Это индуцирует запуск ряда цепных реакций синтеза свободных радикалов и приводит к необратимому повреждению клеток и макромолекул, что вторично инициирует перекисное окисление липидов, истощение тиоловых белков, гидроксилирование и нитрование нуклеиновых кислот, разрыв цепей ДНК и дальнейшее пролонгирование и усиление ОС через образование дополнительного пула АФК [6].

Значительный повреждающий эффект при СД у матери наблюдается лишь при истощении буферной мощности защитных систем, когда расход антиоксидантов превышает их синтез, приводя к дисбалансу между продукцией активированных кислородных метаболитов и их утилизацией [7].

Для оценки тяжести нитрозативного и оксидативного повреждения макромолекул широко используются маркеры свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты. Малоновый диальдегид (МДА) является конечным продуктом перекисного окисления липидов и демонстрирует в значительном количестве исследований устойчивое повышение своего содержания при СД 1 или 2 типа [8]. 3-нитротирозин, являющийся маркером нитрозативного стресса, образуется в организме при нитровании белков по аминокислотному остатку тирозина, также участвует в патогенезе СД [9] и способен напрямую повреждать эндотелиальные клетки [9].

К важнейшим ферментам антиоксидантной защиты, выполняющим сходную функцию, относятся глутатионпероксидаза и каталаза; однако при повышенном образовании АФК в организме каталаза становится ключевым ферментом, регулирующим уровень перекиси водорода в клетке [10]. Общая антирадикальная активность (АРА) является интегральным показателем антирадикальной способности всех низкомолекулярных антиоксидантов в клетке (витамин С, Е, восстановленный глутатион, мочевая кислота, билирубин, коэнзим Q) [11].

Наблюдаемая в ряде патологических состояний при беременности, в том числе и материнской гипергликемии, повышенная индукция ОС является одним из ключевых факторов, лежащих в основе негативного фетального программирования [12]. Причина данных изменений лежит зачастую в нарушении эндогенной антиоксидантной защиты и снижении адаптационных возможностей плода реагировать на неблагоприятные условия среды [13].

К механизмам компенсаторной адаптации плода в условиях гипоксии также можно отнести перераспределение кровотока в умбиликально-портальной венозной системе плода, которое по-разному развивается у плодов с нормальным, макросомическим и недостаточным ростом [14]. Венозный проток является одним из важнейших фетальных шунтов и направляет ...

Залозняя И.В., Коптеева Е.В., Милютина Ю.П., Кореневский А.В., Арутюнян А.В., Шелаева Е.В., Капустин Р.В., Коган И.Ю.