Акушерство и Гинекология №1 / 2013
Оценка состояния рубца матки с помощью математического моделирования на основании клинических и молекулярно-генетических предикторов
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия; ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва, Россия
Цель исследования. Повышение эффективности оценки состояния рубца матки после предыдущего кесарева сечения путем разработки комплексной математической модели.
Материал и методы. Обследованы 160 беременных в возрасте от 18 до 40 лет с рубцом на матке после предыдущей операции кесарева сечения: 80 беременных с неполноценным рубцом (НР) и 80 пациенток с полноценным рубцом (ПР).
В качестве клинического исхода при математическом моделировании рассматривали наличие признаков неполноценности рубца. Оценку состояния рубца проводили интраоперационно с последующим подтверждением при морфологическом исследовании ткани рубца и прилежащего миометрия. В качестве потенциальных молекулярно-генетических предикторов несостоятельности рубца были выбраны однонуклеотидные генные полиморфизмы (SNP), ассоциированные с нарушением гомеостаза соединительной ткани.
Результаты исследования. Установлена низкая чувствительность ультразвукового исследования (37,5%) при удовлетворительной специфичности (82,5%). В качестве альтернативы построена математическая модель оценки состояния рубца на основании генетических предикторов, позволившая повысить чувствительность до 46%. Использование комплексной модели, включающей результаты ультразвуковой диагностики и данные о генотипах MMP2: -735 C>A, VEGFA: -634 (-94) G>C, VEGFA: 936 C>T, ESR1: 2014 G>A (Thr594Thr) позволило повысить чувствительность до 59,3% при специфичности 89,2%.
Заключение. Использование генетических исследований в комплексе с традиционными методами диагностики позволяет повысить точность определения состояния рубца матки после предыдущей операции кесарева сечения для выбора правильной тактики родоразрешения.
Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ №16.522.12.2009 от 29.09.2011.
В последние годы наблюдается значительный рост абдоминального родоразрешения. Так, в перинатальных центрах России частота кесарева сечения (КС) достигает 30–40% (в среднем составляет 15–16%) и не имеет тенденции к снижению [12, 15]. Согласно данным В.И. Краснопольского и Л.С. Логутовой, в среднем около 30% женщин после абдоминально- го родоразрешения планируют повторную беременность [9].
До настоящего времени отсутствуют надежные методы оценки состояния рубца матки после предыдущего кесарева сечения, в связи с чем повторное родоразрешение также проводится оперативным путем, хотя в ряде случаев возможно проведение родов через естественные родовые пути даже при наличии рубца матки.
Показано, что генетически детерминированное снижение механической прочности соединительной ткани потенциально может приводить к несостоятельности рубца, что позволяет выявить соответствующую группу риска [8, 13, 14].
Целью исследования явилось повышение эффективности оценки состояния рубца матки после предыдущего кесаревого сечения путем разработки комплексной математической модели.
Материали методы исследования
В исследование включены 160 беременных в возрасте от 18 до 40 лет с рубцом на матке после предыдущей операции кесарева сечения, которые были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 80 женщин с неполноценным рубцом (НР) и 80 пациенток с полноценным рубцом (ПР) составили группу сравнения.
Поскольку ни одного случая разрыва матки не наблюдалось, то в качестве клинического исхода при математическом моделировании рассматри- вали наличие признаков неполноценности рубца. Оценку состояния рубца проводили интраопераци- онно с последующим подтверждением при морфологическом исследовании ткани рубца и прилежа- щего миометрия.
Интраоперационная оценка области нижнего сегмента матки (НСМ) проводилась визуально во время повторной операции КС. Полноценные рубцы, как правило, не визуализировались или были представлены в виде соединительнотканного рубца толщиной 3–5 мм. НР были представлены в виде локального или тотального истончения миометрия менее 2 мм.
До родоразрешения всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование. Критерием неполноценности рубца считалось локальное или тотальное истончение миометрия менее 2 мм.
Для проведения генетического исследования брали кровь из кубитальной вены по стандартной методике. В качестве потенциальных молекулярно-генетических предикторов несостоятельности рубца были выбраны следующие однонуклеотидные генные полиморфизмы (SNP) (табл. 1).
Таблица 1. Список изученных полиморфизмов.
Определение замен одиночных нуклеотидов проводили модифицированным методом «примыкающих проб» (adjacent probes, kissing probes), используя оригинальные олигонуклеотиды. Полимеразную цепную реакцию и определение температуры плав- ления олигонуклеотидных проб проводили с помо- щью детектирующего амплификатора ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Статистическая обработка данных проводилась с помощью свободно распространяемого программного продукта WINPEPI версии 9.7 (J.H. Abramson, WINPEPI; PEPI- for-Windows: computer programs for epidemiologists. Epidemiologic Perspectives & Innovations 2004, 1:6). Для определения статистической значимости различий применяли точный двухсторонний критерий Фишера и U-тест Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Отношение шансов (OR) приведено с 95% доверительным интервалом (CI).
Для построения канонической линейной дискриминантной функции (КЛДФ) был выполнен дискриминантный анализ с использованием пакета программ SPSS Statistics версии 17.0 (США). Для оценки эффективности классификации и качества модели был проведен ROC-анализ. Данный вид анализа предназначен для оценки результатов бинарной классификации. При этом предполагается, что у классификатора имеется некоторый параметр, варьируя которым возможно разделение на два класса. Значение этого параметра, которое позволяет разделять классы, называют порогом или точкой отсечения (cut-off value). ROC-кривая (Receiver Operator Characteristic) показывает зависимость количества верно классифицированных положительных результатов (истинно положительных) от количества неверно классифицированных отрицательных результатов (ложноотрицательных). Для идеального классификатора график ROC-кривой проходит через верхний левый угол, где доля истинно положительных случаев составляет 100% (идеальная чувствительность), а доля ложноположительных результатов равна нулю. Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели. Наоборот, чем меньше изгиб кривой и чем ближе она расположена к диагональной прямой (опорной линии), тем менее эффективна модель. Диагональная линия соответствует “бесполезному” классификатору, то есть полной неразличимости двух классов с помощью данного классификатора. Для сравнения нескольких ROC-кривых используется оценка площади под кривыми (AUC – ...
