Оценка уровней экспрессии субъединиц никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в целях улучшения диагностических подходов и лечения при гиперплазии и раке эндометрия

Цель: Определить и сравнить уровни экспрессии генов, кодирующих никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР), при гиперпластических и онкологических процессах эндометрия.
Материалы и методы: В исследование включено 120 женщин репродуктивного возраста, распределенных по результатам гистологического исследования на группы: с эндометриальной гиперплазией (ГПЭ) (n=58); с эндометриоидной аденокарциномой эндометрия (n=14); с неизмененным эндометрием (n=48). Далее проводилось определение уровня экспрессии генов, кодирующих нАХР (α1, α2, α3, α4, α5, α6, α7, α9, α10, β1, β2, β3 и β4) методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени с использованием специфичных праймеров для соответствующих нАХР. 
Результаты: Среди пациенток первой группы определено повышение экспрессии для α1, α4, β1, β2 субъединиц, с наибольшей диагностической значимостью для субъединицы α4 нАХР. В эндометрии пациенток из второй группы экспрессия генов выявлена для α1, α3 и α6 субъединиц исследуемых рецепторов с наибольшей диагностической значимостью для субъединицы α3 нАХР. В группе пациенток из третьей группы выраженная экспрессия была представлена для α3, α5, α6, α7 субъединиц нАХР. 
Заключение: Выявленная экспрессия нАХР при ГПЭ предполагает их воздействие на дифференцировку неизмененного эндометрия с потенциальным развитием ГПЭ. Экспрессия субъединиц при аденокарциноме эндометрия позволяет рассматривать их в качестве возможного предиктора развития неотрансформации эндометрия.

Вклад авторов: Леваков С.А. – концепция и дизайн исследования; Гвазава Е.Н., Антипова Н.В., Петросян Э.Г., 
Мазур Д.В., Резекина А.И. – сбор и обработка материала; Гвазава Е.Н., Антипова Н.В., Гонадренко Е.А.,
Резекина А.И. – статистическая обработка данных; Громова Т.А., Гвазава Е.Н. – написание текста; Громова Т.А. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена на приборной базе ГНЦ ИБХ РАН, праймеры предоставлены в рамках гранта РНФ № 24-15-00097. 
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим Комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Леваков С.А., Гвазава Е.Н., Громова Т.А., Петросян Э.Г., Мазур Д.В., Резекина А.И., Гондаренко Е.А., Антипова Н.В. Оценка уровней экспрессии субъединиц никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в целях улучшения диагностических подходов и лечения при гиперплазии и раке эндометрия.
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 108-116
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.50

Гиперплазия эндометрия (ГПЭ) представляет собой неинвазивное аномальное разрастание слизистой оболочки матки, увеличение железисто-стромального соотношения и пролиферацию желез [1, 2]. По данным различных источников, вероятность трансформации данного состояния в рак эндометрия составляет от 10 до 40% [3 4]. Распространенность рака эндометрия, по оценкам Всемирной организации здравоохранения на 2020 г., составила 35 915 случаев у женщин моложе 44 лет, 14 203 – у женщин моложе 39 лет и 2232 – у женщин моложе 29 лет [5]. В Российской Федерации с 2012 г. отмечен рост распространения рака эндометрия на 31,8% и к 2022 г. заболеваемость составляет 195,6 случаев на 100 тыс. населения [6].

Возможным проявлением ГПЭ и рака эндометрия могут быть аномальные маточные кровотечения, представляющие собой кровотечения, чрезмерные по длительности, объему кровопотери и/или частоте, которые в большинстве наблюдений и становятся причиной обращения пациенток за медицинской помощью, что может способствовать своевременному выявлению ГПЭ и рака эндометрия на начальных стадиях [1].

К потенциальным факторам риска, которые способны провоцировать развитие ГПЭ и рака эндометрия, относят формирование нарушений соотношения между уровнем прогестинов и эстрогенов с преобладанием последних. К таким состояниям можно отнести период перименопаузы, синдром поликистозных яичников, наличие гранулезоклеточных опухолей, прием исключительно эстрогенов в рамках заместительной гормональной терапии, прием фитоэстрогенов, тамоксифена, а также ожирение. Помимо вышеперечисленного к возможным факторам риска можно отнести наличие генетических факторов, таких как синдром Каудена и наследственный неполипозный колоректальный рак, присутствие сахарного диабета, состояние иммуносупрессии и наличие инфекции [7–10]. Курение, наоборот, ассоциируется с более низким риском развития рака эндометрия, возможно за счет его антиэстрогенных эффектов. Однако биологические механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, остаются неясными [11–13].

На сегодняшний день диагностические методы раннего выявления рака эндометрия (ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопия, биопсия эндометрия с последующим проведением гистологического исследования) являются в основном инвазивными и обладают недостаточной специфичностью, что обуславливает необходимость обнаружения специфичных неинвазивных маркеров для раннего выявления возможного развития малигнизации ГПЭ с последующим развитием рака эндометрия.

Холинергическая система представляет один из наиболее важных нервных путей в организме. Ключевыми молекулами, передающими ацетилхолин, являются мускариновые метаботропные рецепторы и ионотропные нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР). Последние принадлежат к суперсемейству лиганд-зависимых ионных каналов и состоят из пяти различных типов субъединиц (α, β, δ, ε или γ); при этом α и β являются основными субъединицами. Нейронные субъединицы делятся на альфа (α2–α7, α9 и α10) и бета (β2–β4). Субъединица α8 в тканях млекопитающих не обнаружена. Никотиновые рецепторы были широко исследованы в отношении их электрофизиологических функций в нервно-мышечных соединениях, а также в центральной и периферической нервной системе. В настоящее время появляется все больше доказательств присутствия нАХР в ненейрональных клетках и тканях, что позволяет предположить роль данных рецепторов и в других биологических процессах, помимо синаптической передачи [14]. В ряде исследований показана тесная связь между развитием опухоли и нАХР в качестве ключевых молекул, участвующих в опухолевом росте, ангиогенезе, метастазировании и апоптозе; в связи с чем предполагается, что регуляция активности нАХР, возможно, является перспективной частью противоопухолевой терапии [15, 16]. Также определено, что ткани без электрофизиологической функции, например, эпителий, экспрессируют некоторые из субъединиц нАХР. Кандидатами на функции нАХР в эпителиальных клетках могут быть внутриклеточные сигнальные пути, которые ведут от рецептор-опосредованного потока ионов к последующим биологическим эффектам [14, 15].

По данным ряда исследований выявлено, что экспрессия α7 нАХР ассоциирована с развитием рака мочевого пузыря, толстого кишечника, желудка, плоскоклеточного рака головы и шеи, поджелудочной железы [17–21]. При раке легкого гиперэкспрессия α7 субъединицы нАХР ассоциируется с никотин-опосредованной пролиферацией, проангиогенезом, метастазированием, чем, вероятно, обусловлена ранняя фаза онкогенеза немелкоклеточного рака легкого, и которые могут быть элиминированы α7-нАХР-специфическими ингибиторами [22]. По мере прогрессирования заболевания происходит снижение экспрессии данной субъединицы [23, 24]. Также определено, что снижение экспрессии α9-нАХР в клетках рака молочной железы человека путем РНК-интерференции значительно снижало никотин-индуцированную пролиферацию клеток данного типа рака и ингибировало рост опухолей [25, 26].

Резистентность к лечению является одной из самых больших пр...

Леваков С.А., Гвазава Е.Н., Громова Т.А., Петросян Э.Г., Мазур Д.В., Резекина А.И., Гондаренко Е.А., Антипова Н.В.