Однократный режим дозирования новых пероральных антикоагулянтов в аспекте приверженности к лечению: предположения и доказательства

В статье обсуждаются вопросы приверженности к лечению новыми пероральными антикогулянтами (НОАК), анализируются имеющиеся предположения и доказательства относительно связи кратности приема НОАК и приверженности к лечению этими препаратами. Приводятся данные сравнительных исследований реальной клинической практики, посвященных оценке постоянства приема и приверженности к лечению НОАК с различным режимом дозирования.

Под «приверженностью к лечению» понимают меру того, насколько пациент соблюдает предписанные интервалы приема и дозу препарата, или же процент доз препарата, принятых в соответствии с предписанным режимом дозирования. Следует подчеркнуть отличие понятия «приверженности к лечению» (adherence) от постоянства или длительности приема препарата (persistence). Последнее понятие отражает время от начала до прекращения приема препарата или дни, в течение которых препарат принимается без превышения сроков допустимых перерывов в приеме [1].

По мнению экспертов ВОЗ, «увеличение приверженности к терапии может оказывать гораздо большее влияние на здоровье популяции, чем любое улучшение специфических методов лечения» [2]. Низкая приверженность к лечению может приводить к тяжелым последствиям: ухудшению течения заболевания, увеличению затрат здравоохранения, повышению смертности. По некоторым данным, в США 33—69% всех госпитализаций, связанных с медикаментозным лечением, происходят из-за низкой приверженности к терапии. При этом затраты, связанные с низкой приверженностью, оцениваются приблизительно в 100 млрд долларов США в год [3].

Некоторыми авторами выявлен ряд барьеров, препятствующих приверженности к лечению: забывчивость, другие приоритеты, решение пропустить дозу, недостаток информации, недостаток понимания; эмоциональные причины, сложность режима дозирования. Большинство этих барьеров являются корригируемыми, что позволяет наметить пути улучшения приверженности: актуализация важности приема тех или иных препаратов; использование простых режимов дозирования; адаптация режима дозирования к образу жизни пациента; обеспечение пациента каналами коммуникации; наблюдение за пациентом, регулярные визиты пациента к врачу [3].

Режим дозирования препаратов и его влияние на приверженность к лечению. Простота дозирования препарата является важнейшим фактором, определяющим приверженность к лечению. C.  Coleman и соавт. [6] провели мета-анализ, в котором было показано, что однократный режим дозирования препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирован с более высокой приверженностью к лечению в сравнении с двух- и трехкратным режимами дозирования. В данный мета-анализ были включены 29 проспективных исследований, в которых изучалась приверженность к терапии сердечно-сосудистыми препаратами с кратностью приема от 1 до 4 раз в день. Следует подчеркнуть, что в анализ включались только исследования, в которых приверженность изучалась с помощью устройств электронного мониторирования. Необходимо также отметить, что приверженность при однократном режиме дозирования в сравнении с двух- и трехкратным режимами была выше (p<0,01) вне зависимости от того, какое определение приверженности использовалось, включая приверженность к приему (число вскрытых упаковок таблеток, деленное на число выписанных доз), приверженность к режиму (доля дней, в течение которых было принято предписанное число доз) и приверженность ко времени приема (доля близких к оптимальному интервалов между приемами доз препарата) [4].

В соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2016 г.) длительная антикоагулянтная терапия показана всем пациентам с фибрилляцией предсердий (ФП), имеющим дополнительные факторы риска развития инсульта. При начале пероральной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, которым подходят новые пероральные антикоагулянты (НОАК: апиксабан, дабигатран, эдоксабан или ривароксабан), рекомендуется отдавать предпочтение НОАК, а не антагонистам витамина К (АВК) [5]. Без сомнения, приверженность к приему пероральных антикоагулянтов крайне важна для обеспечения длительной эффективной и безопасной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В ряде исследований показана лучшая приверженность к терапии НОАК в сравнении с АВК в повседневной клинической практике. Доступные в настоящее время на рынке НОАК, несмотря на схожесть некоторых фармакокинетических характеристик (в частности, периода полувыведения), имеют разный режим дозирования, который для каждого из представителей этого класса препаратов был выбран индивидуально на основании данных исследований I и II фазы [6, 7]. При этом ривароксабан и эдоксабан принимаются 1 раз в день, в то время как дабигатран и апиксабан 2 раза в день. В связи с этим активно обсуждается, какой режим является оптимальным. Иногда при этом делается заключение о том, что прием НОАК 1 раз в день ассоциирован с менее приемлемым профилем эффективности и безопасности в сравнении с двукратным режимом дозирования препаратов данной фармакологической группы [8, 9]. Вместе с тем подобные заключения строятся лишь на гипотетических фармакокинетических моделях и результатах непрямого сравнения — не самых надежных методах с позиций доказательной медицины.

Например, делается предположение о том, что, чем выше пиковая концентрация НОАК, тем выше риск кровотечений. При этом очевидно, что пиковая концентрация одного и того же препарата при однократном режиме дозирования будет выше, чем при двукратном режиме. Cвязь пиковой концентрации НОАК с риском кровотечений продемонстрирована в исследовании II фазы с дабигатраном BISTRO II, в котором последний изучался у пациентов после больших ортопедических операций [10]. В то же время следует отметить, что, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, дабигатран для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после больших ортопедических операций применяется в режиме 150 мг или 220 мг 1 раз в день. Кроме того, в специальном анализе исследования III фазы RE-LY, в котором дабигатран изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП, показана прямая зависимость риска развития геморрагических осложнений от...

0,01)>

Гиляров М.Ю.