Оксидантный стресс, ассоциированный с цереброваскулярной дисфункцией: возможности терапии

В последнее время лавинообразно нарастают доказательства того, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс ассоциируются со значительными цереброваскулярными изменениями. Перекисное окисление является одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз, что дает основание предполагать терапевтическую пользу антиоксидантов в острой и хронической стадиях ишемии головного мозга. По крайней мере, три основных эффекта Мексидола - антиоксидантный, антигипоксический и гиполипидемический - могут быть полезны в терапии ишемического поражения головного мозга. Обсуждаются группы пациентов в рамках дисциркуляторной энцефалопатии с точки зрения целесообразности применения мексидола.

Важнейшим механизмом поддержания клеточного гомеостаза является нивелирование оксидантного стресса (ОС). ОС определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО), а также перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению из организма (нейтрализации) этих высокореактивных веществ. В основе ОС может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но чаще в патологический процесс вовлекаются оба эти звена. Обычная жизнедеятельность клеток и процессы, происходящие в межклеточном пространстве, приводят к образованию свободных радикалов (СР) – крайне нестабильных, спонтанно разлагающихся веществ.

Однако продукция производных СРО и ПОЛ значительно увеличивается при некоторых физиологических и патологических состояниях, таких как:

• физиологическое усиление нормального метаболизма;
• хроническое употребление алкоголя;
• чрезмерная физическая нагрузка;
• заболевания;
• пожилой возраст.

Баланс между продукцией и элиминацией производных окислительных процессов зависит от эффективности большого количества клеточных и тканевых специфических антиоксидантных механизмов, нарушение или субоптимальная работа которых приводит к развитию ОС. В случаях, когда нормальные механизмы регуляции или компенсации окислительных процессов становятся неэффективными, развиваются клеточные нарушения, инициирующие болезненные процессы. Кумулятивный эффект избыточной продукции СР может приводить к повреждению клеток, особенно в условиях пролонгации состояния, индуцирующего продукцию СР. Механизмы дисфункции антиоксидантных систем при различных состояниях в конечном итоге вызывают одинаковые последствия. Например, именно ОС сближает кардиоваскулярные болезни и связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических процессов, обусловленных снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию ОС.

ОС – один из важнейших предрасполагающих факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая опухоли, болезни позднего возраста (в частности, нейродегенеративные), диабет, атеросклероз, метаболические и токсические болезни. Развитию ОС наиболее подвержены клетки головного мозга, что обусловлено высокой интенсивностью окислительного метаболизма (потребление кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей). Дополнительным фактором предрасположенности ЦНС к развитию ОС является высокое содержание в ней липидов, ненасыщенные связи которых являются идеальным субстратом для ПОЛ.

В последнее время лавинообразно нарастают доказательства того, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс сопровождаются значительными цереброваскулярными изменениями [1]. Нормальное старение, нейродегенеративные заболевания и, конечно, острая и/или хроническая ишемия мозга ассоциированы со структурными и функциональными нарушениями в эндотелиальных клетках мозга.

Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только обеспечивает доставку метаболических субстанций к тканям, но и индуцирует сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [2, 3]. Эндотелиальная дисфункция может значительно усугублять степень поражения мозговой ткани при ишемии. Наше понимание процессов острого и хронического ишемического повреждения нервной ткани чрезвычайно далеко от идеала. Наиболее изучены фазы повреждающего действия ОС в период острой ишемии.

В острую фазу гемодинамические и метаболические изменения в большей мере возникают в результате нарушения гемоэнцефалического барьера (ГЭБ) и автономности сосудистого тонуса. Базальный цереброваскулярный тонус в основном обеспечивается миогенным тонусом, благодаря чему меняется калибр сосудов, что благоприятствует развитию локальной вазоконстрикции. Эти особенности играют важную роль в регуляции цереброваскулярного кровяного потока в ответ на изменения перфузионного давления, а также при патологических метаболических и эндотелиальных сдвигах [4, 5]. Цереброваскулярный ответ на изменения перфузионного давления является результатом сложного взаимодействия между гладкой мускулатурой сосудов и эндотелием. Вазоконстрикция, развивающаяся в ответ на острую ишемию, имеет позитивное значение, поскольку поддерживает васкулярный ток и минимизирует повреждение мозга во время реперфузии. Миогенный тонус снижается после 30 минут ишемии, что ассоциировано с повреждением миогенного белкового цитоскелета [6, 7]. Нарушение цереброваскулярной резистентности вносит дополнительный негативный вклад в реперфузионное повреждение и частично объясняет, почему использование тромболизиса более чем через 3 часа после начала инсульта может увеличивать риск кровотечения.

Воробьева О.В.