Оксидативный стресс при хронической обструктивной болезни легких: патогенетические и клинические аспекты

Аннотация. В статье представлен обзор литературы, посвященный изучению влияния оксидативного стресса (ОС) на патогенез и течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Из проанализированных работ следует, что в патогенезе такого мультифакторного заболевания, как ХОБЛ, ОС играет существенную роль, поддерживая хроническое воспаление, вызывая клеточное старение и нарушение аутофагии активных форм кислорода. В последние годы активно изучаются биомаркеры, которые могут быть использованы для оценки тяжести течения и прогрессирования ХОБЛ, что позволит разработать эффективную антиоксидантную терапию. На основании анализа имеющихся исследований можно считать перспективным определение уровней 8-изопростана, оксида азота, мелатонина в качестве диагностических маркеров оксидативного и нитрозивного стресса при ХОБЛ.

ВВЕДЕНИЕ

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является 3-й лидирующей причиной смерти в мире. Ежегодно от нее умирает около 3 млн человек. В России, по данным Росстата, доля ХОБЛ в структуре заболеваемости составляет 14,1%, а в структуре смертности – 26% [1–4].

С учетом увеличения распространенности курения в странах с низким и средним уровнем дохода в сочетании с постарением населения в странах с высоким доходом смертность от ХОБЛ и ассоциированных с ней состояний к 2060 г. может достичь 5,4 млн ежегодно [4].

Один из важных механизмов патогенеза ХОБЛ – оксидативный стресс (ОС). Хотя утечка электронов из электрон-транспортной цепи и образование активных форм кислорода (АФК) являются естественными процессами в митохондриях, существуют различные факторы, как внутри-, так и внеклеточные, которые могут усиливать этот процесс и значительно нарушать баланс между оксидантами и антиоксидантами [5].

Легкие могут подвергаться ОС как из-за внешних (курения и загрязнения воздуха), так и внутренних факторов – АФК, высвобождаемых воспалительными клетками, особенно нейтрофилами и макрофагами в легких [6]. ОС обладает повреждающим действием на все структурные компоненты легких и приводит к необратимым изменениям легочной паренхимы, дыхательных путей, сосудов легких [7].

Наиболее изученными механизмами влияния ОС на организм больных ХОБЛ считаются избыточное образование АФК и реактивных форм азота (РФА) и снижение активности ферментов антиоксидантной системы. ОС при ХОБЛ выступает одним из факторов, поддерживающих хроническое воспаление, клеточное старение и нарушающих аутофагию АФК, что вызывает снижение репарации ДНК, усиление аутоиммунных реакций, увеличение выделения слизи и ослабление противовоспалительного ответа [8].

Установлено, что у больных с ХОБЛ в сыворотке крови происходит интенсификация свободно-радикального окисления в виде повышения содержания АФК на 30,1%, малонового диальдегида (МДА) на 125% и снижения активности супероксиддисмутазы (СОД) на 43,2% по сравнению с контрольной группой [9]. Описана прямая корреляция значений АФК с уровнем фибриногена в крови, что в конечном итоге способствует развитию эндотелиальной дисфункции и тромбоэмболических осложнений.

В одном из исследований у госпитализированных пациентов с ХОБЛ было обнаружено повышение уровня МДА, белковых продуктов повышенного окисления и общего оксидантного статуса. В то же время активность СОД была значительно ниже как во время госпитализации, так и при выписке [10].

В другом исследовании при ухудшении состояния пациентов с ХОБЛ наблюдалось увеличение уровня МДА и снижение активности каталазы (КАТ) и уровня глутатиона (ГЛТ) [11]. Индекс Тиффно (отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких – ОФВ1/ФЖЕЛ) у пациентов положительно коррелировал с активностью КАТ и СОД и отрицательно – с уровнем МАД: это подтверждает наличие оксидантно-антиоксидантного дисбаланса у пациентов с ХОБЛ и подчеркивает важность глутатионпероксидазы в поддержании функции легких.

Отмечена значительная разница в параметрах ОС на разных стадиях развития ХОБЛ. Уровни СОД, КАТ и глутатионпероксидазы были ниже у пациентов с легкой, средней степенью тяжести заболевания по сравнению с пациентами, у которых имелась наиболее тяжелая форма ХОБЛ [12]. Полученные результаты свидетельствуют, что степень выраженности ОС у пациентов с ХОБЛ пропорциональна тяжести заболевания.

При ОС у пациентов, страдающих ХОБЛ, часто выявляется повышение уровней сурфактантного белка D (СБ-D) и насыщенных липидами пенистых макрофагов. Однако их роль в патогенезе ХОБЛ пока находится в стадии изучения. Результаты исследования Hsieh M.H. et al. подтвердили наличие повышенных уровней CБ-D в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и сыворотках крови мышей, которые подвергались воздействию озона и сигаретного дыма [13]. Установлено, что мыши с нокаутом CБ-D характеризуются повышенным содержанием липидов и наличием воспалительных процессов в дыхательных путях, такими же, как у хронических курильщиков и пациентов с ХОБЛ. В том же исследовании была продемонстрирована большая роль СБ-D в борьбе с ОС и нарушениями обмена липидов, вызванными воздействием озона и табачного дыма. Эти результаты могут открыть новые перспективы применения СБ-D в лечении пациентов с ХОБЛ [13].

Одним из механизмов адаптации клеток к действию ОС служит активация аутофагии АФК, которая уменьшает циркуляцию поврежденных макромолекул и дисфункциональных клеточных органелл. В последние годы активно изучается роль аутофагии в патогенезе ХОБЛ как реакции на ОС [14]. Одной из особых форм аутофагии является митофагия – селективное удаление или деградация митохондрий. Различные формы клеточного стресса, такие как ОС, гипоксия и патогенные инфекции, могут влиять на аутофагию, вызывая образование свободных радикалов и активных форм

А.В. Будневский, С.Н. Авдеев, А.Я. Кравченко, К.В. Вострикова