Олапариб – современный подход к лечению gBRCA-ассоциированного HER2-негативного метастатического рака молочной железы. Клинический опыт

Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и достижения лекарственной терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ) позволили персонализировать лечение, таким образом улучшив его результаты. Применение PARP-ингибиторов при BRCA-ассоциированном РМЖ является приоритетной опцией, позволившей значимо улучшать показатели выживаемости и качества жизни пациентов. Результаты международных исследований впечатляют, однако опыт применения PARP-ингибиторов в рутинной практике пока невелик. В настоящей публикации представлено клиническое наблюдение успешного применения олапариба (Линпарза) молодой пациенткой с метастатическим HER2-отрицательным BRCA-ассоциированным РМЖ.

Введение

Достижения последних лет в молекулярной биологии и генетике позволили выделить различные подтипы рака молочной железы (РМЖ), определить мишени для лекарственного воздействия. Персонализация терапии не только значимо улучшила показатели выживаемости больных метастатическим РМЖ (мРМЖ), но и позволила сохранить высокое качество жизни. Для абсолютного большинства пациентов классическая химиотерапия больше не является опцией выбора в ранних линиях лечения. Так, для HER2-положительного мРМЖ приоритетное значение играет непрерывная блокада HER2 на всех этапах лечения вне зависимости от терапевтического партнера. Современным стандартом лечения гормон-рецептор положительного мРМЖ (ГР+-мРМЖ) является эндокринотерапия, предпочтительно в комбинации с CDK4/6-ингибиторами, а химиотерапия откладывается на случай висцерального криза или доказанной эндокринорезистентности. Трижды негативный подтип РМЖ по-прежнему остается самым прогностически неблагоприятным вариантом. Химиотерапия остается основным методом лечения таких пациентов, однако медиана продолжительности жизни крайне низкая и составляет около года [1]. Выделение подгруппы больных PD-L1-позитивными опухолями позволило успешно применять иммунотерапию и улучшить показатели выживаемости [2].

Перспективным является направление генетической диагностики, благодаря которой медицинское сообщество приближается к пониманию механизмов развития РМЖ и разрабатывает эффективные методы терапевтического воздействия. Нарушения в системе репарации ДНК, такие как мутации в генах BRCA1 и BRCA2, впервые описаны в семьях с предрасположенностью к раку яичников и молочной железы. Оба эти гена при нормальном функционировании являются супрессорами опухолей и вовлечены в процесс репарации посредством гомологичной рекомбинации, отвечающей за восстановление двунитевых разрывов ДНК. [3–5]. Наличие же мутации повышает уровень хромосомной нестабильности, способствуя опухолевой трансформации клеток, определяет агрессивное течение болезни [6]. Присутствие герминальной мутации в данных генах сопряжено с 60–80%-ным повышением риска развития РМЖ. Однако среди общей популяции больных РМЖ данные мутации определяются лишь у 5–10% [3].

PARP-ингибиторы в лечении BRCA-ассоциированного РМЖ

Наличие мутаций в генах BRCA1/2 перестало нести сугубо прогностическое значение. В современной практике мутационный статус определяет объем хирургического вмешательства, служит показанием к проведению профилактических операций, влияет на выбор лекарственной терапии. Дефектные белки BRCA1/2 не способны обеспечить репарацию двунитевых разрывов ДНК. Однако однонитевые разрывы ДНК восстанавливаются посредством функционирования PARP, что позволяет клетке поддерживать жизнедеятельность и сохранять способность к делению [7, 8]. Теоретические предпосылки к ингибированию PARP, предполагающие гибель клетки на фоне утраты возможности восстановления разрывов ДНК, и как следствие – к гибели клетки подтвердились на практике.

Первым зарегистрированным PARP-ингибитором для лечения BRCA-ассоциированного мРМЖ стал олапариб (Линпарза®), также одобренный для лечения рака яичников, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы. Целью международного рандомизированного исследования III фазы OlympiAD (NCT02000622) стала оценка эффективности и безопасности терапии олапарибом больных HER2-негативным мРМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA1/2 по сравнению с химиотерапией по выбору врача [9]. В исследование включались пациенты, ранее получавшие химиотерапию не более 2 линий по поводу метастатической болезни или в нео/адъювантном режиме. Допускалось включение больных, ранее получавших платиносодержащие режимы, но без признаков платинорезистентности. Исследование достигло своих конечных точек. Терапия олапарибом позволила достичь значимого увеличения медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) до 7,0 месяцев против 4,2 в контрольной группе (отношение рисков [ОР]=0,58, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,43–0,80; p<0,001). Данный тренд сохранялся во всех проспективно заданных подгруппах. Терапия олапарибом имела достоверные преимущества над химиотерапией по выбору врача вне зависимости от суррогатного подтипа опухоли, мутированного гена (BRCA1 или BRCA2), числа линий ...

Е.В. Лубенникова, Л.Г. Жукова, О.О. Гордеева, Н.Ц. Дробот, А.В. Кузнецов, И.П. Ганьшина