Омиксный анализ с использованием глубокого обучения в дифференциальной диагностике новообразований яичников

Актуальность: Течение злокачественных эпителиальных опухолей яичников является высоко агрессивным; ограничения диагностических методов сопряжены с выявлением опухолей на III–IV стадиях, ассоциированных с высокой летальностью.
Цель: Сравнить эффективность методов машинного обучения (МО) для малоинвазивной диагностики ранней стадии рака яичников (РЯ) на основании использования масштабируемых, объективных данных о профиле липидных биомаркеров.
Материалы и методы: В одноцентровое обсервационное ретроспективное когортное клиническое исследование включено 239 пациенток: с ранней стадией РЯ высокой степени злокачественности (РЯ ВСЗ, high grade, n=10); с прочими опухолевыми/пролиферативными процессами (ОЯ, n=203, из них: 
у 30 – цистаденома, у 59 – эндометриоидная киста, у 21 – тератома, у 28 – пограничная опухоль; 16 пациенток с РЯ низкой степени злокачественности (РЯ НСЗ, low grade), у 49 пациенток – III–IV стадии РЯ ВСЗ) и женщины группы контроля (n=26). Произведено: экстракция липидов, анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, объединенной с масс-спектрометрией с ионизацией электрораспылением, и предобработка данных. Для интерпретации прогнозов, предложенных в процессе построения сложных моделей, использован метод SHAP. Для многоклассовой классификации протестировано 7 методов МО, включая следующие: наивная байесовская классификация, дискриминантный анализ PLS, «случайный лес», классификация внешнего градиентного усиления, многослойный перцептон и сверточная сеть. Для бинарной классификации дополнительно протестированы: классификации машины опорных векторов и экстремального градиентного усиления (Xgboos).
Результаты: При РЯ ВСЗ I–II стадий характерно снижение PC O-18:1/18:0, PE P-18:0/18:2, LPC O-16:0, PC 18:0_18:2, OxTG 16:0_18:1_16:1(CHO), OxPC 18:2_16:1(COOH), OxPC 20:4_14:0(COOH) и повышение PC 16:0_18:0, PC P-18:1/20:4, PC 18:1_18:2, PC 16:0_18:0, PC 18:2_18:2 (по сравнению с группой контроля), а также снижение Cer-NS d18:1/22:0, PC P-16:0/18:1, PC P-18:1/20:4, PC P-18:0/18:1, окисленных липидов, карбоокси- и карбогидрокси- дериватизированных и повышение PC P-18:0/18:2, PC P-20:0/20:4 (по сравнению с пациентами с ОЯ). Наилучшую дифференцирующую способность группы контроля и группы с ОЯ продемонстрировали модели на основе OPLS, «случайного леса» и машины опорных векторов с радиальным ядром (90%). 
Заключение: Использование углубленных методов МО позволяет максимизировать диагностический потенциал омиксных данных и имеет прикладное значение в сфере онкологической гинекологии. 

Вклад авторов: Юрова М.В. – концептуализация, сбор материала, получение финансирования, администрирование проекта, проверка, поиск ресурсов, надзор, написание – обзор литературы, исходный черновик и редактирование; Токарева А.О. – курирование данных, методология, программное обеспечение, поиск ресурсов, написание – редактирование; Чаговец В.В. – формальный анализ, методология, программное обеспечение; Стародубцева Н.Л. – методология, формальный анализ, концептуализация, надзор, написание – редактирование; Франкевич В.Е. – формальный анализ, надзор, написание – обзор и редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках Гранта РНФ по соглашению от 29.12.2023 № 24-25-00407 по теме «Новые подходы применения возможностей искусственного интеллекта к дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей и злокачественных новообразований яичников на основании особенностей метаболома крови, определенных при помощи физических методов». 
Одобрение этического комитета: Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 10 от 05 декабря 2019 г.). Исследование было инициировано после получения одобрения указанных комитетов и выполнено в соответствии с ФЗ РФ от 27.07.2006 года № 152-ФЗ (с изменениями на 29.07.2017 года) «О персональных данных», с Федеральным Законом РФ от 21.11.2011 года № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» (статья 13 «Соблюдение врачебной тайны»), положениями Хельсинкской декларации со всеми последующими дополнениями и изменениями, регламентирующими научные исследования на биоматериалах, полученных от людей, а также международным руководством для биомедицинских исследований с вовлечением человека (International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects) Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS). 
Согласие пациентов на публикацию. Пациент(ы) подписал(и) информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Юрова М.В., Токарева А.О., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е. Омиксный анализ с использованием глубокого обучения в дифференциальной диагностике новообразований яичников.
Акушерство и гинекология. 2025; 10: 117-127
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.222

Рак яичников (РЯ) – злокачественная эпителиальная опухоль с высоким уровнем летальности вследствие биологических особенностей течения заболевания и отсутствия высокоточных методов диагностики на ранних стадиях туморогенеза. Бинарная система классификации делит инвазивный рак на два типа. Опухоли I типа являются низко злокачественными; некоторые из них (эндометриоидный, муцинозный и светлоклеточный типы) содержат мутации в генах BRAF, KRAS и PTEN с микросателлитной нестабильностью, которые характеризуются менее агрессивным – более латентным течением, являются менее инвазивными. Эти опухоли можно диагностировать на более ранних стадиях заболевания (стадии I–II). Группа новообразований II типа, напротив, объединяет серозный РЯ высокой степени злокачественности (РЯ ВСЗ), карциносаркому и недифференцированные карциномы, которые характеризуются агрессивностью, высокой генетической нестабильностью и чаще всего диагностируются на поздних стадиях (стадии III–IV). Они связаны с высоким уровнем мутаций в гене TP53, соматическими и герминальными мутациями BRCA1/2, а также другими гомозиготными мутациями рекомбинантных генов [1].

В основе надлежащего ведения пациентов с новообразованиями яичников находится корректный диагноз. Глубокое расположение в полости таза (сложность доступа при малых размерах опухоли), онкологические (диссеминация опухолевого процесса) и хирургические риски, ассоциированные с инвазивными исследованиями (риск ранения смежных органов при трансабдоминальной процедуре), эпидемиологические данные (низкая частота в общей популяции женщин, в целом, и у молодых женщин, заинтересованных в реализации репродуктивной функции, в частности), а также экономические и другие факторы ограничивают рутинное применение верифицирующего гистологического исследования. Методы визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография и компьютерная томография, являются высокоточными в диагностике РЯ, однако их широкое применение сдерживается их экономической стоимостью и негативным физическим воздействием [2]. Неинвазивные анализы крови с использованием опухолевых маркеров, таких как раковый антиген 125 (CA-125) или белок придатка яичка человека (HE4) являются предпочтительной альтернативой, однако они демонстрируют ограниченную эффективность в выявлении РЯ на ранней стадии [3, 4]. Для достижения этой цели несколько исследователей открыли различные биомаркеры для идентификации РЯ, включая нектин-4, CCL20, Adam17, сиаловые кислоты, аутоантитела к PDLIM1 и ciRS-7 [3]. Кроме того, в качестве потенциального решения для преодоления ограничений использования одного маркера были предложены комбинированные тесты, нацеленные на анализ нескольких биомаркеров или даже новые методы анализа данных; в частности, машинное обучение (МО) и глубокое обучение все чаще используются в области диагностики РЯ. Однако эти технологии до сих пор широко не внедрены в клиническую практику из-за отсутствия доказанной эффективности и недостаточной валидации в широком диапазоне случаев.

Жидкостная биопсия – это неинвазивный метод раннего выявления рака, основанный на анализе компонентов, ассоциированных с опухолью, выделяемых в различные биологические жидкости (сыворотка/плазма крови, моча, цервикальные/вагинальные образцы, лаважная жидкость различных органов и полостей), например, циркулирующей опухолевой ДНК, циркулирующих опухолевых клеток, внеклеточной РНК, белков и метаболитов. Все больше данных свидетельствует о перспективности жидкостной биопсии для ранней диагностики рака [5, 6]. Благодаря достижениям в области молекулярной биологии появились технологические инновации в геномных, транскриптомных, протеомных и метаболомных анализах, что привело к открытию множества новых биомаркеров [1].

В данном исследовании внимание сконцентрировано на изучении изменений липидного профиля плазмы при различных заболеваниях яичников с выяснением возможности применения метода для дифференциальной диагностики и совершенствованием данного метода при помощи технологий МО при обработке данных и интерпретации прогностических моделей.

Целью данного исследования являлось сравнение эффективности технологий МО для совершенствования предоперационной оценки риска наличия ранней стадии РЯ на основании использования масштабируемых, объективных и малоинвазивных липидных биомаркеров плазмы крови.

Материалы и методы

Дизайн исследования

В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное исследование. Образцы плазмы крови были получены на предоперационном этапе после подписания информированного согласия пациентками с 2019 по 2021 гг. Критерии включения: возраст более 18 лет, гистологическая верификация диагноза (пациентки с ранней стадией РЯ ВСЗ, high grade, n=10); с остальными опухолевыми/пролиферативными процессами (n=203, из них у 30 женщин цистаденома, у 59 – эндометриоидная киста, у 21 – тератома, у 28 – пограничная опухоль; у 16 пациенток – эпителиальн...

Юрова М.В., Токарева А.О., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е.