Онкомодулирующий эффект цитомегаловируса при раке мочевого пузыря: миф или реальность?

17.03.2017
Просмотров: 528

(1) Кафедра урологии и хирургической андрологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Москва (2) Патологоанатомическое отделение ГБУЗ ГКБ № 68 ДЗМ, Москва (3) Коми республиканский онкологический диспансер, Сыктывкар (4) Урологическое отделение ГБУЗ ГКБ № 68 ДЗМ, Москва (5) Вологодская областная клиническая больница № 2, Череповец

Проведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст – 65±10 лет), поступивших в урологическое отделение ГКБ № 68 и урологическое отделение КРОД с направительным диагнозом «рак мочевого пузыря» (РМП) в большинстве случаев в экстренном порядке в связи с макрогематурией. Дополнительно выполнены анализ крови на иммуноглобулины (Ig) IgG, M к герпесу (ВПГ – вирус простого герпеса) 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу Эпштейна–Барр (ВЭБ), полимеразная цепная реакция (ПЦР) мочи к вышеуказанным вирусам, соскоб из уретры на выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. Ткань опухоли и моча у пациентов взяты на ПЦР-диагностику наличия вирусов ВПГ 1-го и 2-го типов, ВПЧ высокого онкогенного риска, ЦМВ, ВЭБ. Выявлено статистически достоверное повышение уровня вирусных антител у больных рецидивным, местнораспространенным РМП высокого потенциала злокачественности. Обнаружены статистически значимые коррелятивные связи между наличием вирусных ДНК ЦМВ и ВЭБ в опухоли, уровнем их антител, стадией процесса и рецидивным характером опухоли. Выявлены морфологические особенности РМП на фоне ЦМВ-персистирующей герпес-вирусной инфекции. Доказано потенцирование свойств одних вирусов другими. Необходимо дальнейшее изучение значения лимфоидной инфильтрации и сосудистого компонента у этой категории больных.

Введение

В последние годы для переходноклеточного рака мочевого пузыря (РМП) характерны высокие темпы прироста заболеваемости. Большинство исследователей отмечали значимые различия выживаемости больных и частоты рецидивирования в группах пациентов с одинаковой глубиной инвазии и степенью дифференцировки. Это затрудняет прогнозирование клинического течения болезни и выбор соответствующей тактики лечения [1, 2]. Проведена масса исследований, направленных на выявление дополнительных факторов риска прогрессирования и рецидивирования РМП, однако мнения специалистов были неоднозначными и универсального прогностического критерия обнаружить не удалось. В настоящее время обсуждается вопрос об этиологической роли инфекционных агентов, в частности вирусов, в генезе развития опухолей мочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развития инвазивных и метастатических его форм.

Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ – HCMV – Human cytomegalovirus, вирус 5-го типа) впервые обнаружил немецкий патолог H. Ribbert (1882) в тканях почек умерших детей с врожденным сифилисом, а в 1904 г. он же выделил цитомегалические клетки из ткани слюнных желез ребенка (H. Ribbert, 1904). В 1921 г. исследователями E. Goodpasture и F. Talbot предложено называть эти клетки цитомегалами, а заболевание, при котором они обнаруживаются – цитомегалией.

В 1926 г. R. Cole и A. Kuttner впервые высказали предположение о принадлежности цитомегалических клеток к семейству вирусов. Вирусные частицы ЦМВ-инфекции человека при электронном микроскопии впервые увидел W. Minder в 1953 г., а возбудителя выделил M. Smith в 1956 г. При размножении в инфицированной клетке ЦМВ оказывает выраженное цитопатическое действие на нее, в результате обычные клетки превращаются в гигантские цитомегалические, достигая 25–40 мкм в диаметре за счет увеличения ядра и цитоплазмы. ЦМВ обладает тропизмом к клеткам слюнных желез, почек. Вирус обнаруживается в моче, слюне, желудочном соке, в различных пораженных органах, ликворе, грудном молоке, сперме, выделениях цервикального канала, лейкоцитах периферической крови [3]. На фоне ЦМВ может развиваться инфицирование другими видами вирусов или бактериями, т.е. суперинфекция. Доказано, что ЦМВ инфицирует В-клетки, латентно инфицированные вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), более эффективно, чем ВЭБ-негативные [4]. M. Michaeles и соавт. считают, что ЦМВ может инфицировать опухолевые клетки (не являясь онкогенным вирусом) и модулировать свойства опухоли в сторону появления инвазивных свойств и способности ее к метастазированию, тем самым оказывая онкомодулирующий эффект. Для оказания такого эффекта необходима длительная персистенция вируса в организме. При этом ЦМВ не способен инициировать подобные изменения в неопухолевых клетках. ДНК самого вируса не определяется в опухолевых клетках, т.к. вирус действует по принципу «hit-and-run» [5].

Материал и методы

Проведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст – 65±10 лет), поступивших в стационар с направительным диагнозом РМП. Дополнительно к общепринятым методам обследования при РМП взяты анализы крови на иммуноглобулины (Ig) IgG,M к герпесу (ВПГ – вирус простого герпеса) 1-го и 2-го типов, ЦМВ, ВЭБ. Ткань опухоли и моча взяты на ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностику наличия вирусов ВПГ 1-го и 2-го типов, вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, ЦМВ, ВЭБ. Была произведена оценка воспалительной инфильтрации в опухолевой ткани и подлежащей строме у 50 из 100 больных. Полуколичественно от 0 до 3 баллов (отсутствие, слабая, умеренная и выраженная степень) оценивались следующие признаки:

1. Лимфоцитарно-плазмоцитарный инфильтрат:

а) в опухоли;
б) рассеянный в подлежащей строме;
в) периваскулярная инфильтрация;
г) очаговая гиперплазия лимфоидной ткани в виде лимфоидных фолликулов.

2. Активность воспаления:

а) степень лейкоцитарного инфильтрата;
б) степень эозинофильной инфильтрации.

3. Цитопатические изменения:

а) внутриклеточные включения (койлоцитоз);
б) внутриядерные включения.

Результаты исследования

Наличие вирусных ДНК в ткани опухоли было выявлено у 34 больных, 50% опухолей являлись низкодифференцированными. Наличие ДНК ВЭБ в опухоли выявлено у 27 больных, у 6 – ЦМВ, в 5 случаях – ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 39, 45, 52, 59), в 1 случае – ВПГ 1-го, 2-го типов. Из 34 больных у четверых пациентов выявлена ДНК нескольких вирусов (ВПЧ 59 тип+ВЭБ в одном случае, ВЭБ+ЦМВ у двоих пациентов, ЦМВ+ВЭБ+ВПЧ 31-го, 52-го типов у одного больного).

Что касается общего уровня противовирусных антител к ЦМВ, то он достаточно высокий и в среднем сос-тавил 408,4±285,7 ЕД/мл (отрицат. – до 6 ЕД/мл). Эти значения повышаются в зависимости от стадии процесса: при T1 – 340,04±270,97 ЕД/мл, при Т2 – 385±435,1, при Т3 – 579,2±496,3, при Т4 – 534,1±485,3 ЕД/мл. Несколько повышаются показатели в зависимости и от полифокальности процесса. У пациентов с единичной опухолью уровень антител составил 399,2±373,7 ЕД/мл, тогда как при множественном поражении значения увеличились до 427,3±405 ЕД/мл. Аналогичная тенденция наблюдается и при анализе показателей антител в зависимости от степени анаплазии. При высоко- и умереннодифференцированных опухолях уровень антител составил 379,4±413,3 и 364,1±333,8 ЕД/мл соответственно, тогда как при высокой степени анаплазии – 441,5±408,2 ЕД/мл. У женщин, страдающих РМП, значения антител выше, чем у мужчин (445,7±413,7 ЕД/мл против 393,1±369,9 ЕД/мл соответственно). При обнаружении одного или нескольких вирусов в опухоли мочевого пузыря показатели также несколько выше (447,4±453,5 против 389±344,7 ЕД/мл). Повышения уровня белков острой фазы выявлено не было, в одном случае проба была сомнительной. Таким образом, на наш взгляд, значительное повышение уровня антител у больных РМП следует рассматривать как показатель персистирующей ЦМВ-инфекции. Сводные данные представлены на рис. 1.

У пациентов с рецидивным характером опухоли имело место повышение уровня anti-ЦМВ IgG (616,5±501,46 против 339,06±306,61; p=0,.0017) и анти-ВЭБ IgG-EBNA (254,99±222,23 против 143,54±169,89; p=0,0118); с опухолью высокой степени злокачественности – повышение уровня анти-ВЭБ IgEA (23,28±33,61 против 7,88±12,28; p=0,08), при местнораспространенном процессе – анти-ЦМВ IgG (579,2±496,2 против 340,04±270,97; p=0,02). Выявлены высокие коррелятивные связи между уровнем анти-ЦМВ IgG и наличием ДНК ЦМВ в опухоли (r=0,337; p=0,037), уровнем ранних антигенов к ВЭБ (r=0,56; p<0,05), наличием позитивных лимфоузлов (r=0,5; p=0,003), с рецидивным характером опухоли (r=0,451; p=0,01) и наличием ДНК ВЭБ в опухоли (r=0,34; p=0,055). Наличие ДНК ЦМВ в опухоли коррелировало с уровнем анти-ВПГ IgG (r=0,315; p=0,079), анти-ВЭБ IgG-EBNA (r=0,3; p>0,05). Данные представлены в рис. 2.

Если проанализировать уровень анти-ЦМВ IgG в зависимости от стадии процесса при одинаковой степени дифференцировки опухоли мочевого пузыря, то у пациентов, у которых не выявлено вируса в опухоли, при умеренной дифференцировке опухоли средние значения анти-ЦМВ IgG у пациентов со стадией Т1 составляли 363,4±357,8 и 971,4±108,4 ЕД/мл у пациентов со стадией процесса Т3-4 (p=0,05). Такая же ситуация наблюдается в группе пациентов, у которых выявлен вирус в опухоли. При низкой степени анаплазии опухоли средние значения антител у пациентов в стадии Т1-398,1±436,2 ЕД/мл, а в стадии Т3-4 – 1011,75±125 ЕД/мл. Следует отметить, что не все данные статистически достоверны из-за небольшого числа пациентов, однако тенденция к росту антител в зависимости от стадии процесса прослеживается.

В нашем исследовании у 6 больных (5 мужчин и 1 женщина) выявлено наличие ЦМВ в опухоли. Следует отметить, что ЦМВ в опухолях обнаруживается крайне редко, т.к. действует по механизму «hit-and-run». Только у двух больных стадия процесса соответствовала Т1NoM0G2. Показательным является случай заболевания мышечно-неинвазивным РМП умеренной степени анаплазии (T1NoM0G2) у мужчины 50 лет. Имела место единичная опухоль, первичная, выявлены сопутствующие ВПЧ и ВЭБ в опухоли, титр антител анти-ЦМВ IgG составлял 1148 ЕД/мл. При исследовании морфологического материала были выявлены выраженный койлоцитоз (3 балла), внутриядерные включения (3 балла), деструктивно-некротические изменения в опухоли (3 балла), очаговая гиперплазия лимфоидной ткани, в т.ч. фолликулов (3 балла), периваскулярная инфильтрация (3 балла), лимфоцитарный инфильтрат в опухоли (3 балла), в подлежащей строме (3 балла), наличие лейкоцитов (3 балла) (рис. 3–6).

Мы видим, что как морфологически, так и лабораторно имеются признаки присутствия вирусной инфекции (лимфоидная инфильтрация в опухоли характерна для ВЭБ, периваскулярная – для ЦМВ, койлоцитоз – для ВПЧ). По всей видимости, у этого пациента имела место персистирующая герпес-вирусная инфекция (ВЭБ и ЦМВ) с развитием иммуносупрессии, как общей, так и местной, а в качестве онкогенов можно рассматривать ВЭБ и ВПЧ.

В остальных случаях имел место инвазивный процесс с низкой дифференцировкой опухоли, в трех случаях имело место лимфогенное метастазирование, возраст пациентов варьировался от 64 до 66 лет. Первичная опухоль выявлена у трех пациентов, множественный характер опухоли – в двух случаях. Наличие ЦМВ в моче выявлено у двух больных с множественным поражением мочевого пузыря. Титр антител варьировался от 166 ЕД/мл (поверхностный рецидив) до 1807 ЕД/мл. Следует отметить высокие титры анти-ВЭБ IgG – EBNA, VCA (более 750 и 600 ЕД/мл) у этих больных, в двух случаях обнаружен ВЭБ в опухоли и ВПЧ – в одном. Таким образом, у каждого из этих больных были выявлены определенные факторы рецидивирования и прогрессирования основного заболевания. По всей видимости, ассоциация вирусов ЦМВ и ВЭБ приводит к повышению стадии процесса и степени анаплазии.

Более выраженная степень лимфоидной инфильтрации как в подлежащей строме, так и непосредственно в опухоли имела место у пациентов с наличием ДНК вирусов в опухоли (2 балла – 20,7 против 45,2%; р=0,025, 3 балла – 44,8 против14,3%; p= 0,005; 3 балла в опухоли – 34,5 противs 4,8%; р=0,002). Такое усиление иммунологической активности (рис. 3а, 3б) в сочетании с высокими показателями вирусных антител может свидетельствовать о хронической вирусной инфекции, локализации ее в стенке мочевого пузыря с возможной индукцией опухолевого процесса и изменения степени анаплазии в сторону более низкодифференцированных форм.

Койлоцитоз (рис. 4) умеренной степени как показатель цитопатических изменений клеток был более выражен у вирус-негативных пациентов (2 балла – 10,3 против 28,6%; р=0,046), тогда как выраженный койлоцитоз, наоборот, был более характерен для пациентов с выявленной вирусной ДНК в опухоли (27,6 против 9,5%; p=0,06). По всей видимости, у данной категории больных имеет мест суперинфекция, т.е. сочетание ВПЧ и других вирусов, что и приводит к более выраженным цитопатическим изменениям. В частности, известно, что на фоне ЦМВ-инфекции может развиваться инфицирование другими видами вирусов или бактериями. Доказано, что ЦМВ инфицирует В-клетки, латентно инфицированные ВЭБ, более эффективно, чем ВЭБ-негативные [13]. Нельзя не отметить высокий уровень герпес-вирусных антител у этой категории больных.

Внутриядерные включения (рис. 4) слабой степени выраженности и деструктивно-некротические изменения в опухолях умеренной степени были статистически достоверно выше в группе пациентов с отсутствием вируса в опухоли (10,7 против 28,6%; p=0,053; 4 против 22%; p=0,02).

Выявлены преимущественно умеренные коррелятивные связи между наличием ДНК ЦМВ в опухоли и очаговой гиперплазией лимфоидной ткани в виде фолликулов (r=0,33; p=0,008), периваскулярной инфильтрацией (r=0,206; p=0,085), койлоцитозом (r=0,237; p=0,046), наличием лейкоцитов и эозинофилов (r=0,241; p=0,047 и r=0,22; p=0,068). Имела место обратная зависимость между уровнем анти-ЦМВ IgG и наличием папилломатоза мочевого пузыря (r=-0,386; p=0,006), и прямая – между уровнем анти-ВПГ IgG и койлоцитозом (r=0,26; p=0,026). Данные представлены на рис. 7.

Обсуждение

Онкомодулирующий эффект осуществляется при длительной персистенции вируса, в результате ЦМФ-инфекция может приводить к формированию более злокачественного фенотипа клетки и опухолевой прогрессии [5]. В настоящее время в наших условиях доказать онкомодулирующий эффект ЦМВ при РМП in vitro достаточно сложно. На наш взгляд, у пациентов молодого возраста, имеющих персистирующую ЦМФ- или ВЭБ-инфекцию, онкопроцесс как таковой возникает на фоне той иммуносупрессии и измененного иммунного ответа, к которой и приводит хроническая герпес-вирусная инфекция. В качестве возможного онкогена у этой категории больных можно рассматривать ВЭБ и ВПЧ. Латентная ЦМВ-инфекция с высокими титрами антител, по всей видимости, обеспечивает онкомодулирующий эффект у пациентов с имеющейся опухолью мочевого пузыря и приводит к развитию инвазивных форм РМП и способности к метастазированию в регионарные лимфатические узлы.

Онкомодулирующий эффект достигается за счет нескольких механизмов: это воздействие ЦМВ на клеточный цикл опухолевых клеток, на их апоптоз, влияние вируса на инвазию опухолевых клеток, их миграцию и адгезию к эндотелию, ангиогенез и возникновение хромосомных аберраций. M. Michaeles и соавт. утверждают, что опухолевые клетки изменяют клеточное микроокружение, характеризующееся нарушениями во внутриклеточных сигнальных путях, транскрипционных факторах и опухолевых белках- супрессорах, что позволяет ЦМВ оказывать свой онкомодулирующий эффект, который не может проявляться в нормальных клетках [6–9]. ЦМВ-индуцированный онкомодулирующий эффект может возникнуть в результате деятельности вирусных регуляторных белков и некодирующих РНК, которые влияют на свойства опухолевых клеток, включая клеточную пролиферацию, выживание, инвазию, продукцию ангиогенных факторов и иммуногенность. В результате ЦМВ-инфекция может привести к сдвигу к более злокачественному фенотипу опухолевых клеток и опухолевой прогрессии [9, 10]. В частности, ЦМВ-белок US28 приводит к прогрессии клеточного цикла и экспрессии циклина D1 в клетках с опухолевым фенотипом, хотя он индуцирует апоптоз в неопухолевых клетках [11]. А повышение цитоплазматической экспрессии циклина D1 в карциномах мочевого пузыря Та–Т1 свидетельствует об увеличении риска опухолевой прогрессии [12].

Было показано, что ЦМВ защищает опухолевые клетки от апоптоза посредством индукции клеточных белков, в т.ч. AKT (протеин-киназа) и bcl-2, ΔNp73α [8, 9]. Имеется мнение, что в агрессивных формах РМП с мышечной инвазией наблюдается экспрессия bcl-2, и повышение ее связано с плохой выживаемостью. Таким образом, гиперэкспрессия bcl-2 может быть независимым фактором прогноза [13]. Кроме того, в ЦМВ-инфицированных клетках нейробластомы и некоторых линиях карцином толстой кишки повышенная экспрессия белка bcl-2 коррелировала со снижением чувствительности к химиопрепаратам [9, 14], так же как ЦМВ-инфицированные клетки резистентны к химиотерапии [5, 15–17].

Антиапоптозный эффект ЦМВ в клетках нейробластомы проявляется в снижении экспрессии p73 с сопутствующим увеличением экспрессии N-mус через N-myc-зависимый путь [18].

В то же время R. Li и соавт. указывают на роль гиперэкспрессии N-myc регулируемого гена (NDRG2) в регуляции пролиферации и инвазивных свойств клеток РМП in vitro и in vivo [19]. Если говорить о метастатическом потенциале ЦМВ, то US28-путь может активизировать FAK (focal adhesion kinase) и стимулировать клеточную инвазию, наблюдаемую в инфицированных ЦМВ опухолевых клетках [20]. ЦМВ-ассоциированный проангиогенный эффект связан с его воздействием на интегрины β1, β3 и рецепторы эпидермального фактора роста [21]. Анализ ЦМВ-инфицированных клеток показал как наличие повышенного количества проангиогенных молекул, так и увеличенное количество внеклеточных супернатантов [22]. За счет этого механизма опухолевые клетки, как и неизменная строма (фибробласты, эндотелиальные клетки), могут влиять на опухолевое прогрессирование.

Герпесвирусы (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ и др.) не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение функциональной активности этих клеток, что способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний и вызывает поддержание длительной персистенции. Таким образом, возникает «порочный круг» [3].

Инфицированные ЦМВ опухолевые клетки могут избегать иммунного ответа за счет продукции иммуносупрессивных цитокинов (IK-10) [23–25]. Показано, что у больных герпесом снижена продукция эндогенного интерферона, активность натуральных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность, уменьшено абсолютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+) и нейтрофилов, повышено число иммунных комплексов. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса от клетки по межклеточным мостикам или экстрацеллюлярным путем. При развитии врожденной или приобретенной иммунодепрессии, включающей резкое угнетение функций естественных киллеров, вирусы выходят из клеток и распространяются током крови в различные органы [3].

Показано, что, например, у пациентов с глиобластомой, ДНК ЦМВ в больших количествах была выявлена и в периферической крови (80%), но не у здоровых людей [26]. Это свидетельствует о системной реактивации ЦМВ у пациентов с глиобластомой (которая может иметь значение для транспортировки вируса из периферии в опухолевую ткань) или сбрасывание вирусных ДНК после реактивации латентной инфекции ЦМВ в опухолевых клетках в периферическое русло. Виремия может иметь значение для переноса ЦМВ в опухолевые клетки за счет клеток иммунной системы (моноциты и макрофаги). Вторичная реактивация может осуществляться за счет опухолевого процесса или быть обусловленной проводимым лечением, иммуносупрессией [26]. Также нужно отметить, что реактивация ЦМВ чаще происходит в воспаленных тканях, чем в невоспаленных. Поэтому воспалительное окружение, присутствующее во всех сóлидных опухолях, может вызывать локальную реактивацию ЦМВ. И наоборот, ЦМВ обладает высокой провоспалительной активностью [9]. Таким образом, реактивация вируса в опухолевой ткани может усиливать воспаление в опухоли и ускорять малигнизацию ткани [5].

Необходимо более детальное изучение вклада вирусов в индукцию и модуляцию опухолевого процесса. Возможно, применение противовирусных вакцин, как при назофарингеальной карциноме, позволит снизить заболеваемость и смертность от РМП. Обнадеживающие результаты получены при применении «checkpoint-inhibitors» в лечении РМП.

Выводы

  1. Выявлено статистически достоверное повышение уровня вирусных антител у больных рецидивным, местнораспространенным РМП высокого потенциала злокачественности.
  2. Выявлены статистически значимые коррелятивные связи между наличием вирусных ДНК ЦМВ и ВЭБ в опухоли, уровнем их антител, стадией процесса и рецидивным характером опухоли.
  3. Выявлены морфологические особенности РМП, протекающего на фоне ЦМВ-инфекции, наличие лимфоцитарно-плазматического инфильтрата периваскулярно, очаговой гиперплазии лимфоидной ткани.
  4. Выявлены особенности лимфоцитарного звена, цитопатические и пролиферативные изменения уротелия в зависимости от уровня противовирусных антител, стадии процесса и степени анаплазии, наличия вирусных ДНК в опухоли.
  5. Получены косвенные данные, свидетельствующие об онкомодулирующем эффекте ЦМВ у пациентов РМП.

Список литературы

1. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов. СПб., 2000. С. 100–220.

2. Клиническая онкоурология / Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2003. С. 195–407.

3. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. СПб., 2013. 2-е изд., перераб. и доп. 670 c.: ил.

4. Flamand L., Romerio F., Reitz M.S., Gallo R.C. CD4 promoter transactivation by human herpesvirus 6. J. Virol. 1998;72(11):8797–805.

5. Michaelis M., Doerr H.W., Cinatl J. The story of Human Cytomegalovirus and Cancer Increasing Evidence and Open Questions. Neoplasia. 2009;11(1):1–9.

6. Cinatl J., Cinatl J., Vogel J.U., Rabenau H., Kornhuber B., Doerr H.W. Modulatory effects of human cytomegalovirus infection on malignant properties of cancer cells. Intervirology. 1996;39:259–69.

7. Cinatl J., Vogel J.U., Cinatl J., Weber B., Rabenau H., Novak M., Kornhuber B., Doerr H.W. Long-term productive human cytomegalovirus infection of a human neuroblastoma cell line. Int. J. Cancer. 1996;65:90–6.

8. Cinatl J., Cinatl J., Vogel J.U., Kotchetkov R., Driever P.H., Kabickova H., Kornhuber B., Schwabe D., Doerr H.W. Persistent human cytomegalovirus infection induces drug resistance and alteration of programmed cell death in human neuroblastoma cells. Cancer Res. 1998;58:367–72.

9. Cinatl J., Vogel J.U., Kotchetkov R., Doerr H.W. Oncomodulatory signals by regulatory proteins encoded by human cytomegalovirus: a novel role for viral infection in tumor progression. FEMS Microbiol. Rev. 2004;28:59–77.

10. Cinatl J., Scholz M., Kotchetkov R., Vogel J.U., Doerr H.W. Molecular mechanisms of the modulatory effects of HCMV infection in tumor cell biology. Trends Mol. Med. 2004;10:19–23.

11. Maussang D., Verzijl D., van Walsum M., Leurs R., Holl J., Pleskoff O., Michel D., van Dongen G.A., Smit M.J. Human cytomegalovirus-encoded chemokine receptor US28 promotes tumorigenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;103:13068–73.

12. Кекеева Т.В., Попова О.П., Шегай П.В. и др. Аномальное метилирование генов р16, HIC1, N33 и GSTP1 в эпителии и стромальных клетках рака предстательной железы. Молекулярная биология. 2007;41(1):79–85.

13. Latif Z., Watters A.D., Dunn I., Grigor K.M., Underwood M.A., Bartlett J.M. HER2/neu overexpression in the development of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br. J. Cancer. 2003;89(7):1305–309.

14. Harkins L, Volk A.L., Samanta M., Mikolaenko I., Britt W.J., Bland K.I., Cobbs C.S. Specific localisation of human cytomegalovirus nucleic acids and proteins in human colorectal cancer. Lancet. 2002;360:1557–63.

15. Jiang W., Cazacu S., Xiang C., Zenklusen J.C., Fine H.A., Berens M., Armstrong B., Brodie C., Mikkelsen T. FK506 binding protein mediates glioma cell growth and sensitivity to rapamycin treatment by regulating NF-kappaB signaling pathway. Neoplasia. 2008;10:235–43.

16. Park D.C., Yeo S.G., Wilson M.R., Yerbury J.J., Kwong J., Welch W.R., Choi Y.K., Birrer M.J., Mok S.C., Wong K.K. Clusterin interacts with paclitaxel and confer paclitaxel resistance in ovarian cancer. Neoplasia. 2008;10:964–72.

17. Pl.ati J, Bucur O., Khosravi-Far R. Dysregulation of apoptotic signaling in cancer: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. J. Cell. Biochem. 2008;104:1124–49.

18. Allart S., Martin H., Detraves C., Terrasson J., Caput D., Davrinche C. Human cytomegalovirus induces drug resistance and alteration of programmed cell death by accumulation of deltaN-p73alpha. J. Biol. Chem. 2002;277:29063–68.

19. Li R., Yu C., Jiang F., Gao L., Li J., Wang Y., Beckwith N., Yao L., Zhang J., Wu G. Overexpression of N-Myc downstream-regulated gene 2 (NDRG2) regulates the proliferation and invasion of bladder cancer cells in vitro and in vivo. PLoS One. 2013;8(10):e76689.

20. Hoever G., Vogel J.U., Lukashenko P., Hofmann W.K., Komor M., Doerr H.W., Cinatl J. Impact of persistent cytomegalovirus infection on human neuroblastoma cell gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005;326:395–401.

21. Bentz G.L., Yurochko A.D. Human CMV infection of endothelial cells induces an angiogenic response through viral binding to EGF receptor and beta1 and beta3 integrins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:5531–36.

22. Dumortier J., Streblow D.N., Moses A.V., Jacobs J.M., Kreklywich C.N., Camp D., Smith R.D., Orloff S.L., Nelson J.A. Human cytomegalovirus secretome contains factors that induce angiogenesis and wound healing. J. Virol. 2008;82:6524–35.

23. Kotenko S.V., Saccani S., Izotova L.S., Mirochnitchenko O.V., Pestka S. Human cytomegalovirus harbors its own unique IL-10 homolog (cmvIL-10). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:1695–700.

24. Spencer J.V., Lockridge K.M., Barry P.A., Lin G., Tsang M., Penfold M.E., Schall T.J. Potent immunosuppressive activities of cytomegalovirus-encoded interleukin-10. J. Virol. 2002;76:1285–92.

25. Jenkins C., Garcia W., Godwin M.J., Spencer J.V., Stern J.L., Abendroth A., Slobedman B. Immunomodulatory properties of a viral homolog of human interleukin-10 expressed by human cytomegalovirus during the latent phase of infection. J. Virol. 2008;82:3736–50.

26. Mitchell D.A., Xie W., Schmittling R., Learn C., Friedman A., McLendon R.E., Sampson J.H. Sensitive detection of human cytomegalovirus in tumors and peripheral blood of patients diagnosed with glioblastoma. Neuro Oncol. 2008;10:10–8.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.В. Косова – к.м.н., врач-уролог урологического отделения ГБУЗ ГКБ № 68 ДЗ г. Москвы; е-mail: kosovainga@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь