Онкомодулирующий эффект цитомегаловируса при раке мочевого пузыря: миф или реальность?

Проведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст – 65±10 лет), поступивших в урологическое отделение ГКБ № 68 и урологическое отделение КРОД с направительным диагнозом «рак мочевого пузыря» (РМП) в большинстве случаев в экстренном порядке в связи с макрогематурией. Дополнительно выполнены анализ крови на иммуноглобулины (Ig) IgG, M к герпесу (ВПГ – вирус простого герпеса) 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу Эпштейна–Барр (ВЭБ), полимеразная цепная реакция (ПЦР) мочи к вышеуказанным вирусам, соскоб из уретры на выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. Ткань опухоли и моча у пациентов взяты на ПЦР-диагностику наличия вирусов ВПГ 1-го и 2-го типов, ВПЧ высокого онкогенного риска, ЦМВ, ВЭБ. Выявлено статистически достоверное повышение уровня вирусных антител у больных рецидивным, местнораспространенным РМП высокого потенциала злокачественности. Обнаружены статистически значимые коррелятивные связи между наличием вирусных ДНК ЦМВ и ВЭБ в опухоли, уровнем их антител, стадией процесса и рецидивным характером опухоли. Выявлены морфологические особенности РМП на фоне ЦМВ-персистирующей герпес-вирусной инфекции. Доказано потенцирование свойств одних вирусов другими. Необходимо дальнейшее изучение значения лимфоидной инфильтрации и сосудистого компонента у этой категории больных.

Введение

В последние годы для переходноклеточного рака мочевого пузыря (РМП) характерны высокие темпы прироста заболеваемости. Большинство исследователей отмечали значимые различия выживаемости больных и частоты рецидивирования в группах пациентов с одинаковой глубиной инвазии и степенью дифференцировки. Это затрудняет прогнозирование клинического течения болезни и выбор соответствующей тактики лечения [1, 2]. Проведена масса исследований, направленных на выявление дополнительных факторов риска прогрессирования и рецидивирования РМП, однако мнения специалистов были неоднозначными и универсального прогностического критерия обнаружить не удалось. В настоящее время обсуждается вопрос об этиологической роли инфекционных агентов, в частности вирусов, в генезе развития опухолей мочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развития инвазивных и метастатических его форм.

Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ – HCMV – Human cytomegalovirus, вирус 5-го типа) впервые обнаружил немецкий патолог H. Ribbert (1882) в тканях почек умерших детей с врожденным сифилисом, а в 1904 г. он же выделил цитомегалические клетки из ткани слюнных желез ребенка (H. Ribbert, 1904). В 1921 г. исследователями E. Goodpasture и F. Talbot предложено называть эти клетки цитомегалами, а заболевание, при котором они обнаруживаются – цитомегалией.

В 1926 г. R. Cole и A. Kuttner впервые высказали предположение о принадлежности цитомегалических клеток к семейству вирусов. Вирусные частицы ЦМВ-инфекции человека при электронном микроскопии впервые увидел W. Minder в 1953 г., а возбудителя выделил M. Smith в 1956 г. При размножении в инфицированной клетке ЦМВ оказывает выраженное цитопатическое действие на нее, в результате обычные клетки превращаются в гигантские цитомегалические, достигая 25–40 мкм в диаметре за счет увеличения ядра и цитоплазмы. ЦМВ обладает тропизмом к клеткам слюнных желез, почек. Вирус обнаруживается в моче, слюне, желудочном соке, в различных пораженных органах, ликворе, грудном молоке, сперме, выделениях цервикального канала, лейкоцитах периферической крови [3]. На фоне ЦМВ может развиваться инфицирование другими видами вирусов или бактериями, т.е. суперинфекция. Доказано, что ЦМВ инфицирует В-клетки, латентно инфицированные вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), более эффективно, чем ВЭБ-негативные [4]. M. Michaeles и соавт. считают, что ЦМВ может инфицировать опухолевые клетки (не являясь онкогенным вирусом) и модулировать свойства опухоли в сторону появления инвазивных свойств и способности ее к метастазированию, тем самым оказывая онкомодулирующий эффект. Для оказания такого эффекта необходима длительная персистенция вируса в организме. При этом ЦМВ не способен инициировать подобные изменения в неопухолевых клетках. ДНК самого вируса не определяется в опухолевых клетках, т.к. вирус действует по принципу «hit-and-run» [5].

Материал и методы

Проведено обследование и лечение 100 больных (72 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 38 до 90 лет (средний возраст – 65±10 лет), поступивших в стационар с направительным диагнозом РМП. Дополнительно к общепринятым методам обследования при РМП взяты анализы крови на иммуноглобулины (Ig) IgG,M к герпесу (ВПГ – вирус простого герпеса) 1-го и 2-го типов, ЦМВ, ВЭБ. Ткань опухоли и моча взяты на ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностику наличия вирусов ВПГ 1-го и 2-го типов, вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, ЦМВ, ВЭБ. Была произведена оценка воспалительной инфильтрации в опухолевой ткани и подлежащей строме у 50 из 100 больных. Полуколичественно от 0 до 3 баллов (отсутствие, слабая, умеренная и выраженная степень) оценивались следующие признаки:

1. Лимфоцитарно-плазмоцитарный инфильтрат:

а) в опухоли;
б) рассеянный в подлежащей строме;
в) периваскулярная инфильтрация;
г) очаговая гиперплазия лимфоидной ткани в виде лимфоидных фолликулов.

2. Активность воспаления:

а) степень лейкоцитарного инфильтрата;
б) степень эозинофильной инфильтрации.

3. Цитопатические изменения:

а) внутриклеточные включения (койлоцитоз);
б) внутриядерные включения.

Результаты исследования

Наличие вирусных ДНК в ткани опухоли было выявлено у 34 больных, 50% опухолей являлись низкодифференцированными. Наличие ДНК ВЭБ в опухоли выявлено у 27 больных, у 6 – ЦМВ, в 5 случаях – ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 39, 45, 52, 59), в 1 случае – ВПГ 1-го, 2-го типов. Из 34 больных у четверых пациентов выявлена ДНК нескольких вирусов (ВПЧ 59 тип+ВЭБ в одном случае, ВЭБ+ЦМВ у двоих пациентов, ЦМВ+ВЭБ+ВПЧ 31-го, 52-го типов у одного больного).

Что касается общего уровня противовирусных антител к ЦМВ, то он достаточно высокий и в среднем сос-тавил 408,4±285,...

О.Б. Лоран, Л.А. Синякова, Л.В. Гундорова, В.А. Косов, И.В. Косова, И.Е. Погодина, Д.Н. Колбасов