Оптимизация контроля над бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с помощью фиксированной комбинации мометазона фуроата и формотерола

01.10.2013
987

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань

В России для лечения бронхиальной астмы зарегистрирована новая фиксированная комбинация мометазона фуроат/формотерол с оригинальным дозирующим аэрозольным ингалятором со счетчиком доз. Представлены ключевые рандомизированные клинические исследования по применению данного препарата при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких, исследования эргономичности и безопасности применения ингалятора. Обзор работ позволяет рекомендовать эту фиксированную комбинацию для клинической практики как имеющую достаточную доказательную базу по эффективности и безопасности при бронхиальной астме.

Бронхиальная астма (БА) остается заболеванием, распространенность которого растет. Урбанизация образа жизни людей, высокая частота применения антибиотиков, изменение структуры инфекционной заболеваемости, уменьшение в рационе доли продуктов натурального происхождения и многое другое позволяют прогнозировать высокую распространенность БА на последующие годы [1]. Успехи в изучении патогенеза БА и ее триггеров помогли разработать руководства по диагностике и лечению этого заболевания, среди которых одно из центральных мест занимает глобальная инициатива GINA [2].

В этом документе, а также в руководствах других стран основной целью лечения БА стало достижение максимально возможного контроля над заболеванием, критериями которого служат частота клинических проявлений болезни, ночные пробуждения от одышки и/или кашля, потребность в бронхолитиках короткого действия и состояние функции внешнего дыхания [3]. Ключевыми препаратами базисной противовоспалительной терапии БА уже более 30 лет остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), применение которых сопровождается использованием бронхолитиков короткого и длительного действия. Ингаляционные глюкокортикостероиды привели к улучшению контроля над БА и снизили смертность от этого заболевания в мире. Эти препараты эффективны в борьбе с воспалением, вызванным Т-хелперами второго типа, для которого характерна инфильтрация дыхательных путей тучными клетками и эозинофилами [4]. Длительное применение повышенных доз ИГКС сопровождается увеличением нежелательных явлений, и применение β2-адреномиметиков длительного действия позволяет снижать дозу гормона, а также усиливать броходилатацию ИГКС (беклометазон, будесонид, флунизолид, триамсинолон, флутиказон, циклесонид и мометазон) являются липофильными молекулами, поступление которых в дыхательные пути позволяет минимизировать системные эффекты, характерные для гормонов коры надпочечника [5]. Среди них мометазона фуроат (МФ) отличается высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и высокой способностью связываться с белками плазмы крови при низкой системной доступности. Молекула МФ прошла свой путь через реальную практику как топический стероид в виде крема и назального спрея. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) при БА МФ показал себя эффективным и безопасным препаратом, способствующим повышению контроля над воспалением и бронхиальной обструкцией. При этом препарат применялся как через дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ), так и через дозирующий порошковый ингалятор (ДПИ). Российские врачи знакомы с единственной в нашей стране формой МФ, применяемой для доставки в легкие, – Асманексом с многодозным порошковым ингалятором Твистхалер [6]. Однако вполне логичным было создание комбинации этого ИГКС с длительно действующим β2-селективным адреномиметиком. Выбор пал на формотерол – одну из самых активных молекул этой группы (90 % от изопренолина, тогда как сальбутамол – только 47 %) [7].

К моменту подготовки данного обзора фиксированная комбинация МФ с формотеролом (МФ/Ф) уже стала доступной больным в России в виде ДАИ со счетчиком доз – Зенхейл в двух вариантах дозирования: 100/5 и 200/5 мкг, что соответствует высвобождению 50, 100 и 200 мкг МФ и 5 мкг формотерола фумарата дигидрата при каждой ингаляции. Рекомендуется применение двух доз два раза в день [8]. Опубликованы обзоры работ, посвященных применению этой комбинации при БА [9]. В данном обзоре мы обобщили основные работы по применению МФ/Ф при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также по дозирующему ингалятору, применяемому для доставки этой комбинации.

Применение при БА

Анализ проведенных исследований МФ/Ф свидетельствует о высоком уровне доказательной базы этой фиксированной комбинации. Безопасность и эффективность препарата были подтверждены в ходе 3 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследований в параллельных группах продолжительностью от 12 до 26 недель, в которые были включены 2225 больных БА в возрасте 12 лет и старше. Применение ИГКС данными пациентами в низких, средних и высоких дозах не обеспечивало полного контроля, а исходные значения объема форсированного выхода (ОФВ1) составляли от 66 до 75 % от должных величин.

Во вводном периоде пациенты в течение 2–3 недель получали 200 мкг МФ 2 раза в день, а затем были рандомизированы (721 пациент) и ингалировали в течение 26 недель комбинации МФ/Ф 200/10 мкг, МФ 200, Ф 10 мкг или плацебо 2 р/сут. Комбинация МФ/Ф 200/10 мкг позволила уменьшить частоту обострений и клинически значимых ухудшений (т. е. ухудшений состояния, потребовавших применения неотложной терапии, госпитализации или лечения с применением системных ГКС). Доля пациентов с ухудшением течения астмы составила для МФ/Ф 30,4 %; для МФ – 33,9 %; для Ф – 54,0 %; плацебо – 55,6 % (p

В другой публикации 2010 г. были представлены результаты мультицентрового 26-недельного РКИ, в котором оценивали эффективность и безопасность МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с 400 мкг МФ, которые применяли 2 раза в день через ДАИ больным с неконтролируемой БА при лечении высокими дозами ИГКС лиц не моложе 12 лет. Вводный период составил 2–3 недели, в течение которого больные ингалировали 400 мкг МФ 2 раза в день. Были рандомизированы 728 пациентов. Достоверное улучшение средних значений площади под кривой ОФВ1 серии спирограмм в течение 12 часов после утренней дозы препарата – ОФВ1 ППК(0–12 часов) – было отмечено на 12-й неделе при лечении МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с 400 мкг МФ (p

В 2012 г. были опубликованы результаты 26-недельного мультицентрового РКИ, в которое были включены пациенты в возрасте не моложе 12 лет с не полностью контролируемой БА при лечении низкими дозами ИГКС. После 2–3-недельного открытого вводного периода (МФ 100 мкг 2 раза в день) 746 больных были рандомизированы и получали либо плацебо, либо Ф 10 мкг, либо МФ 100 мкг, либо МФ/Ф 100/10 мкг 2 раза в день. Конечными точками оценки стали время до первого обострения БА (МФ/Ф против Ф для оценки эффекта МФ) и изменения ОФВ1 (ППК серии спирограмм в течение 12 часов после утренней дозы ОФВ1 (0–12 часов) (исходные против 12-й недели; МФ/Ф против Ф для оценки эффекта МФ). Терапевтический эффект МФ в комбинации показал уменьшение частоты обострений БА при применении МФ/Ф по сравнению с Ф и увеличение времени до первого обострения БА (p

Одна из недавних публикаций позволяет судить об эффективности МФ/Ф в зависимости от дозы при аллергической БА. В качестве суррогатного показателя воспаления дыхательных путей были использованы фракция выдыхаемого оксида азота (FeNO) и количество эозинофилов в мокроте. После двухнедельного вводного открытого периода, в течение которого применяли только β2-адреномиметики короткого действия по потребности, 93 пациента (≥ 12 лет) были рандомизированы на группы больных, получавших 2 раза в день в течение двух недель двойного слепого периода лечения плацебо, МФ/Ф 100/10 мкг, 200/10 мкг или 400/10 мкг через ДАИ, МФ 200 мкг ДАИ и МФ 200 мкг ДПИ. Во всех группах, получавших лечение, было отмечено достоверное снижение FeNO, выраженное в процентах от исходного уровня во всех точках исследования (р ≤ 0,034). В конечной точке у больных, получавших МФ/Ф, средние значения FeNO уменьшились с разбросом от 35,3 до 61,4 %. Процент эозинофилов мокроты достоверно снизился относительно исходного состояния по сравнению с плацебо при применении МФ/Ф 200/10 мкг, МФ/Ф 400/10 мкг и МФ-ДПИ 200 мкг в конечной точке (р 0,023). Повышение доз МФ/Ф достоверно снижало как FeNO (р ≤ 0,001), так и количество эозинофилов в мокроте (р ≤ 0,022) в зависимости от дозы во всех точках исследования. Все варианты лечения хорошо переносились, серьезных НЯ отмечено не было [14].

Данные пациентов из двух РКИ МФ/Ф третьей фазы, в которых участвовали 737 и 772 больных БА, были использованы для оценки психометрических свойств вопросника Asthma Control Questionnaire (ACQ). Исходные данные и изменения шкалы вопросника продемонстрировали среднюю и высокую корреляцию с другими измерениями как в исходной точке, так и в динамике по сравнению с другими измерениями состояния здоровья, связанными с БА, включая домены Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ12+) и общее количество баллов. Большее число больных, получавших МФ/Ф (48 %), достигли значительного изменения ACQ к 26-й неделе по сравнению с МФ (32 %), Ф (26 %) и плацебо (18 %) (p

Внедрение в практику новой фиксированной комбинации безусловно требует сравнения с проверенными и давно применяемыми в клинике препаратами, и выбор пал на флутиказона пропионат/сальметерол (ФП/С). Выбор ФП как ИГКС сравнения был обусловлен отношением мометазона к молекулам с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам. Это было 52-недельное рандомизированное мультицентровое исследование в параллельных группах больных персистирующей БА, ранее получавших средние и высокие дозы ИГКС. В исходной точке 404 больных (возраст ≥ 12 лет) были стратифицированы в соответствии с ранее применявшимися дозами ИГКС (средней или высокой), а затем рандомизированы в соотношении 2 : 1, чтобы получать либо МФ/Ф (200/10 или 400/10 мкг) 2 раза в день, либо ФП/С (250/50 или 500/50 мкг). Точкой конечной оценки были количество и процент больных, сообщивших о каких-либо нежелательных явлениях. Частота одного и более НЯ была сходной в изученных группах с разными вариантами лечения: МФ/Ф 200/10 мкг – 77,3 % (n = 109); ФП/С 250/50 мкг – 82,4 % (n = 56); МФ/Ф 400/10 мкг – 79,2 % (n = 103); ФП/С 500/50 мкг – 76,9 % (n = 50). Частота, связанная с лечением НЯ, также была сходной среди групп, получавших разное лечение: МФ/Ф 200/10 мкг – 28,4 %; ФП/С 250/50 мкг – 23,5 %; МФ/Ф 400/10 мкг – 23,1 %; ФП/С 500/50 мкг – 20,0 %. Наиболее частыми НЯ, связанными с лечением, были головная боль (3,7 %) и дисфония (2,7 %).

Природа и частота НЯ при лечении МФ/Ф и снижение ППК (0–24 часа) кортизола плазмы крови были сходными с таковыми у получавших МФ/Ф. Изменения со стороны глаз были редкими (2–6 % среди всех пролеченных), и, что важно, не было отмечено случаев задней подкапсульной катаракты. Только трое больных прекратили лечение вследствие НЯ, связанных с лечением со стороны глаз (у двоих из них были выявлены изменения со стороны хрусталика при лечении МФ/Ф 400/10 мкг; у одного – снижение остроты зрения при лечении ФП/С 250/50 мкг). Случаев смерти, связанной с БА, не было. Более того, МФ/Ф показал количественное преимущество по влиянию на функцию внешнего дыхания и клинические преимущества в уменьшении симптомов астмы и частоты применения препаратов по необходимости. Был сделан вывод: лечение в течение года новой комбинацией – 2 раза в день МФ/Ф 200/10 или 400/10 мкг – безопасно и хорошо переносится больными с персистирующей БА [16].

Применение при ХОБЛ

Большинство международных рекомендаций, включая глобальную инициативу GOLD, рекомендует применение ИГКС при ОФВ1 менее 50 % от должных значений [17]. В связи с этим была актуальна оценка новой фиксированной комбинации МФ/Ф в клинике ХОБЛ. Заметим, что в России препарат пока не зарегистрирован для лечения ХОБЛ.

В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ применение МФ/Ф ДАИ при ХОБЛ от среднетяжелого до крайне тяжелого течения 26 недель составляло период лечения и еще 26 недель – оценку безопасности. Среди больных в возрасте ≥ 40 лет 1055 были курильщиками или экс-курильщиками и после рандомизации получали МФ/Ф в дозах 400/10 мкг, либо 200/100, либо МФ 400, либо Ф 10 мкг, либо плацебо. Достоверное улучшение в ОФВ1 ППК(0–12 часов) в конечной точке было среди больных, получавших МФ/Ф 400/10 и МФ/Ф 200/10 мкг, по сравнению с пациентами, получавшими ингаляции только 400 мкг МФ (p ≤ 0,007). Достоверная бронходилатация возникала на 5-й минуте после применения МФ/Ф, а серийная спирометрия демонстрировала устойчивое увеличение ОФВ1 при применении МФ/Ф. Достоверное увеличение утреннего ОФВ1 до первой ингаляции было при применении обеих комбинаций. Улучшение значений общей шкалы вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) превосходило минимально необходимые клинически значимые различия минимум в 4 единицы при применении МФ/Ф 400/10 мкг. Та же комбинация достоверно влияла на время до первого обострения ХОБЛ. Частота пневмонии была ниже 1 % среди больных, получавших терапию. Был сделан следующий вывод: МФ/Ф 2 раза в день является эффективным методом терапии при ХОБЛ от средне- до крайне тяжелого течения при хорошей переносимости обеих дозировок [18]. В том же году были опубликованы результаты РКИ МФ/Ф ДАИ на больных от средне- до крайне тяжелой ХОБЛ. В это мультицентровое 26-недельном РКИ с последующей 26-недельной оценкой безопасности были рандомизированы 1196 больных ХОБЛ не моложе 40 лет. Наибольшее улучшение в ОФВ1 ППК (0–12 часов) было достигнуто получавшими МФ/Ф 400/10 и МФ/Ф 200/10 мкг. Результаты серийной спирометрии показали, что бронхолитический эффект развивался быстро (в течение 5 минут) и продолжался в течение 12 часов, был постоянен в течение 26-недельного периода терапии. Сходные данные были получены для утренних значений ОФВ1. Улучшение в баллах вопросника SGRQ имело минимально клинически необходимое отличие в 4 балла для обеих доз МФ/Ф. К 26-й неделе не было различий в частоте НЯ между разными режимами лечения, не было и непредсказуемых НЯ. Среди 90 пациентов, сообщивших о развитии НЯ, связанных с лечением, наиболее частыми оказались жалобы на помутнения хрусталика, дисфонию и оральный кандидоз. Было сделано заключение о том, что комбинация МФ/Ф улучшает ФВД и респираторный статус здоровья, уменьшает количество обострений и хорошо переносится больными ХОБЛ от средне- до крайне тяжелого течения [19].

В третьей публикации было обобщено два РКИ с идентичным дизайном. Авторы оценили 2251 больного ХОБЛ, рандомизированного для лечения в течение 26 недель МФ/Ф 400/10 мкг, МФ/Ф 200/10, МФ 400, Ф 10 мкг или плацебо. После 26 недель лечения пациенты с плацебо выбыли из исследования, а 75 % получавших активную терапию оставались в течение 26 недель в исследовании по безопасности. В течение 26-недельного периода лечения достоверно большее улучшение ОФВ1 ППК (0–12 часов) достигли получавшие МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с МФ 400 мкг и плацебо к 13-й и 26-й неделям (р ≤ 0,032). Эти изменения были в 3 раза сильнее при применении МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, чем монотерапия МФ в дозе 400 мкг. Также достоверно большим (в 4 раза) было увеличение утреннего ОФВ1 при лечении МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с формотеролом в дозе 10 мкг и плацебо к 13-й неделе терапии (p

Оценка устройства доставки фиксированной комбинации МФ/Ф

Наряду с созданием новых молекул и их комбинаций большую роль играет доставка ингаляционных средств в дыхательные пути, определяющая точность дозирования и уровень терапевтического сотрудничества пациентов. Отслеживание доз дает достоверную информацию о комплаентности, в связи с чем была проведена оценка эргономичности, безопасности, точности дозирования и приверженности к лечению МФ/Ф ДАИ с интегрированным количественным механизмом подсчета доз при лечении больных персистирующей БА и ХОБЛ. В 90 % случаев была отмечена приверженность к применению МФ/Ф во время 4-недельного периода скрининга, в течение которого пациенты получали 2 раза в день МФ/Ф в дозе 100/10 мкг через ДАИ со встроенным счетчиком доз. Исследование точности работы встроенного счетчика доз было проведено с помощью устройства Counterstrip™.

В первичный анализ были включены 233 больных, применявших более 90 % от прописанных доз. Авторы показали, что встроенный в ДАИ счетчик доз МФ/Ф точен и пригоден для лечении больных БА и ХОБЛ. Устройство не вызывало перенапряжения мышц или заболевания типа тендовагинита в результате длительного повторения однотипных движений [21]. Американские исследователи оценили удовлетворенность 272 больных ХОБЛ и БА в возрасте от 12 до 92 лет ДАИ со встроенным счетчиком доз, содержащим фиксированную комбинацию МФ/Ф. С этой целью больных опрашивали до и после мультицентрового РКИ. В исходной точке пациенты сообщали о своем предыдущем опыте применения ДАИ, затем получали в течение 4 недель МФ/Ф 100/10 мкг через ДАИ со встроенным счетчиком доз и проводился второй опрос. Эта работа была частью более широкого исследования применения этого устройства с МФ/Ф. В исходном состоянии 52 % пациентов были полностью удовлетворены своим опытом применения ДАИ. После применения МФ/Ф со счетчиком доз удовлетворенность применением нового устройства увеличилась на 43 %. Примерно 90 % пациентов были согласны с тем, что МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз помогал отслеживать дозы и был прост в применении; более 80 % согласились, что ингалятор имеет хорошее качество и хорошо спроектирован, 68 % больных были согласны с тем, что устройство снимало страх, будто лекарство закончилось или будто они приняли недостаточную дозу (65 %). Около 80 % больных ранее не спрашивали МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз, 66 % сообщили, что они спросят его у своего врача, а 75 % – порекомендуют своим друзьям. Был сделан следующий вывод: МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз считается пациентами удобным и в целом вызывает у них удовлетворение при использовании [22].

Таким образом, сегодня для лечения БА в России появилась новая фиксированная комбинация ИГКС МФ с ß2-адреномиметиком длительного действия формотеролом с доставкой через дозирующий аэрозольный ингалятор, оснащенный счетчиком доз, – Зенхейл. Результаты РКИ позволяют рекомендовать его для клинической практики как препарат с достаточной доказательной базой по эффективности и безопасности при БА (пока препарат зарегистрирован в России только для лечения БА).

Список литературы

  1. Le Moual N, Jacquemin B, Varraso R, Dumas O, Kauffmann F, Nadif R. Environment and asthma in adults. Presse Med 2013;42(9):317–33.
  2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.). М., 2012. 108 с.
  3. Lougheed MD, Lemiere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, Fitzgerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can Respir J 2012;19(2):127–64.
  4. Louis R, Schleich F, Barnes PJ. Corticosteroids: still at the frontline in asthma treatment? Clin Chest Med 2012;33(3):531–41.
  5. Sadigh M, Moskowitz J.P, Шаймуратов Р.И., Zhang H., Визель А.А. Современная терапия бронхиальной астмы // Вестник современной клинической медицины 2012. Т. 5. № 2. С. 48–53.
  6. Визель А.А., Визель И.Ю. Мометазона фуроат в лечении больных бронхиальной астмой // Эффективная фармакотерапия 2013 (Пульмонология и оториноларингология. № 2). № 21. C. 40–3.
  7. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR, Fairhurst RA, Farr D, Fozard JR, Leighton-Davies JR, Lewis CA, McEvoy L, Turner RJ, Trifilieff A. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-o ne (indacaterol), a novel inhaled beta(2) adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther 2006;317(2):762–70.
  8. Емельянов А.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: в фокусе внимания мометазона фуроат/формотерол // Российский аллергологический журнал 2013. № 4. С. 60–4.
  9. Berger WE. Mometasone furoate/formoterol in the treatment of persistent asthma. Expert Rev Respir Med 2011;5(6):739–46.
  10. Westergaard CG, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate / formoterol in the treatment of asthma. Expert Opin Pharmacother 2013;14(3):339–46.
  11. Nathan RA, Nolte N, Pearlman DS. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 mcg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010;31(4):269–79.
  12. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, Nolte H, White M. Study Investigators of P04431 Twelve-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 microg and 400/10 microg combination treatments in patients with persistent asthma previously receiving high-dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010;31(4):280–89.
  13. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, Nayak A, Laforce C. on Behalf of the P04073 Study Investigators. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J 2012;39(2):279–89.
  14. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med 2013;107(5):656–64.
  15. Wyrwich KW, Ireland AM, Navaratnam P, Nolte H, Gates DF. An assessment of change in asthma control among adolescents and adults with persistent asthma in Mometasone Furoate/Formoterol Fumarate clinical trials. J Asthma 2011;48(1):48–56.
  16. Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I; P04139 Study Group. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010;47(10):1106–15.
  17. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: Updated 2013. 76 p.
  18. Tashkin DP, Doherty DE, Kerwin E, Matiz-Bueno CE, Knorr B, Shekar T, et all. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of mometasone furoate and formoterol fumarate in subjects with moderate to very severe COPD: results from a 52-week Phase III trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:43–55.
  19. Doherty DE, Tashkin DP, Kerwin E, Knorr BA, Shekar T, Banerjee S, et al. Effects of mometasone furoate/formoterol fumarate fixed-dose combination formulation on chronic obstructive pulmonary disease (COPD): results from a 52-week Phase III trial in subjects with moderate-to-very severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:57–71.
  20. Tashkin DP, Doherty DE, Kerwin E, Matiz-Bueno CE, Knorr B, Shekar T. et al. Efficacy and safety characteristics of mometasone furoate/formoterol fumarate fixed-dose combination in subjects with moderate to very severe COPD: findings from pooled analysis of two randomized, 52-week placebo-controlled trials. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:73–86.
  21. Weinstein C, Staudinger H, Scott I, Amar NJ, Laforce C. Dose counter performance of mometasone furoate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD. Respir Med 2011;105(7):979–88.
  22. Laforce C, Weinstein C, Nathan RA, Weinstein SF, Staudinger H, Meltzer EO. Patient satisfaction with a pressurized metered-dose inhaler with an integrated dose counter containing a fixed-dose mometasone furoate/formoterol combination. J Asthma 2011;48(6): 625–31.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь