Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения путем замены триггера овуляции

Цель исследования. Совершенствование программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции (СГЯ) яичников путем замены триггера овуляции и моделирования лютеиновой фазы. Материал и методы. В исследование включены 258 пациенток в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ. Пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=91), где триггером являлся агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг; II группа (n=82), где триггером являлся а-ГнРГ в дозе 0,2 мг с одномоментным введением человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=85), где триггером являлся ЧХГ в дозе 10 000 МЕ. Поддержку лютеиновой фазы в I и II группах проводили микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день и эстрадиола валератом 4 мг/день. В I группе дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ЧХГ в день трансвагинальной пункции (ТВП). В III группе поддержку лютеиновой фазы осуществляли микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день. Результаты. Выявили статистически значимое различие по частоте развития СГЯ легкой степени при сравнении I и III группы (p<0,001); при сравнении I и II группы, а также II и III группы статистически значимой разницы не обнаружили (р>0,05). В группе с заменой триггера на а-ГнРГ СГЯ легкой степени развился у 11 пациенток (12,1%), в группе с двойным триггером – у 16 (19,5%), в группе с ХГЧ – у 27(31,8%). СГЯ средней тяжести развился в I группе у 7 пациенток (7,7%), во II группе – у 6 (9,8%), в III группе – у 8 (9,4%); статистически значимых различий при сравнении частоты СГЯ средней степени тяжести в исследуемых группах не выявили (р>0,05). Не зарегистрировано ни одного случая развития тяжелого СГЯ в группе с а-ГнРГ. В группе с двойным триггером частота развития СГЯ тяжелой степени составила 1,2% (n=1), что статистически значимо меньше по сравнению с группой с ХГЧ – 10,6% (n=9) (р1/2>0,05, р1/3<0,001,р2/3=0,011). Частота наступления беременности на перенос эмбрионов составила 45,2% в группе, где в качестве триггера овуляции был введен а-ГнРГ, 42,2% – в группе с двойным триггером и 45,6% – в группе с ХГЧ (ANOVA>0,05). Частота наступления клинической беременности, самопроизвольного прерывания беременности и прогрессирующей беременности статистически значимо не различались. Заключение. Замена триггера овуляции на а-ГнРГ у пациенток с высоким риском СГЯ эффективно снижает частоту СГЯ и не оказывает негативного влияния на частоту наступления беременности при модификации лютеиновой фазы.

Широкое внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий обусловливает неизбежность возникновения такого грозного ятрогенного состояния, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

В основе клинических проявлений СГЯ лежит резкое повышение сосудистой проницаемости, приводящее к массивному выходу жидкости в «третье пространство». В особенно тяжелых случаях СГЯ сопровождается тромбоэмболиями магистральных сосудов, острой почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, острым респираторным дистресс-синдромом взрослых, что может стать причиной летального исхода [1]. Смертность от осложнений, провоцируемых СГЯ, составляет 3 случая на 100 тыс. стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома [2].

По данным разных авторов частота развития СГЯ при введении хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в качестве триггера овуляции в протоколах ЭКО с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с высоким риском развития СГЯ колеблется от 3 до 18,8% [3–9].

С учетом начала клинических проявлений выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза рассматриваются как два различных состояния. Ранний СГЯ возникает в первые 9 дней после трансвагинальной пункции фолликулов (ТВП), обусловлена введением экзогенного ХГЧ и ассоциирована с увеличением частоты самопроизвольных выкидышей [10, 11]. Диагноз позднего СГЯ принято подтверждать при развитии данного синдрома на сроках более 9 дней после пункции фолликулов, как следствие подъема уровня эндогенного ХГЧ в плазме крови при наступившей беременности [10, 11].

Несмотря на большой клинический опыт, патофизиология СГЯ еще недостаточно изучена, однако пусковым механизмом развития СГЯ считается введение овуляторной дозы ХГЧ [10]. В настоящее время использование протоколов с антагонистами ГнРГ позволяет снизить риск СГЯ как за счет более щадящей стимуляции, так и за счет возможности использования в качестве триггера овуляции агониста ГнРГ взамен ХГЧ. Механизм действия агониста ГнРГ основан на конкурентном замещении рецептора ГнРГ с последующим его выбросом и высвобождением гонадотропинов [12, 13].

Однако индуцированная ЛГ волна состоит из двух фаз и длится в общей сложности 24–36 ч, в то время как естественный цикл характеризуется тремя фазами и длится 48 ч. Также известно, что период полураспада ЛГ составляет 20–40 мин, в то время как период полураспада ХГЧ – более 24 часов. Таким образом, длительность воздействия гонадотропинов, выделяемых при введении агониста ГнРГ, меньше по сравнению с естественным циклом, что приводит к регрессу желтого тела и снижению его функциональной активности [13].

На сегодняшний день лютеолиз считается основной причиной профилактики СГЯ при замене триггера овуляции, а также причиной низкой частоты наступления беременности и высокой частоты репродуктивных потерь [14].

В 2011 году M. Youssef и соавт. проанализировали частоту наступления беременности и развития СГЯ в 11 контролируемых рандомизированных исследованиях (n=1055). Частота наступления беременности в циклах с использованием ХГЧ составила 30% при частоте развития СГЯ – 3%, а при введении агониста ГнРГ колебалась от 12 до 20% при частоте СГЯ 0%. При этом частота наступления беременности в циклах донор-реципиент не отличалась в группах с агонистом ГнРГ и с ХГЧ [4]. В 2014 году эти же авторы включили в обзор 17 контролируемых рандомизируемых исследований (n=1847), 13 из которых изучали частоту наступления беременности в лечебном цикле при замене триггера овуляции. Результаты анализа были сходны с таковыми в предыдущем обзоре: агонист ГнРГ ассоциирован с более низкой частотой развития СГЯ по сравнению с ХГЧ в лечебном цикле (ОШ 0,15, 95% ДИ 0,05–0,47; 8 КРИ , n=989); с низкой частотой наступления клинической беременности (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,54–0,91; с низкой частотой живорождения (ОШ 0,47, 95% ДИ 0,31–0,70; 5 КРИ, n=532), 11 КРИ, n=1198) и высокой частотой прерывания беременности (ОШ 1,74, 95% ДИ 1,10–2,75; 11 КРИ, n=1198) по сравнению с ХГЧ [15].

Таким образом, использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции снижает риск возникновения СГЯ, но также снижает частоту наступления беременности по сравнению с таковой при введении ХГЧ.

Целью исследования является совершенствование программ ЭКО у пациенток с высоким риском развития СГЯ путем замены триггера овуляции и моделирования лютеиновой фазы.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 258 женщин в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ (концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови более 2,5 нг/мл, наличие более 14 антральных фолликулов, наличие 18 и более фолликулов диаметром более 11 мм в день введения триггера овуляции [16, 17]), которым проводили программы ЭКО или ЭКО/ИКСИ с последующим переносом эмбрионов в лечебном цикле в период с марта 2013 г. по декабрь 2014 г. Проведение исследовани...

Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Грачева А.М., Богатырева Х.А., Ипен С.М., Лапина В.С., Абубакиров А.Н.