Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном. Преимущества в отношении венозной тромбоэмболии и рака молочной железы

После опубликования результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) приоритетное значение приобрели вопросы не только эффективности, но и безопасности менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Согласно временной гипотезе МГТ безопасна у здоровых женщин в течение 5–7 лет, если она начата до возраста 60 лет и/или в течение 10 лет постменопаузы, когда многие женщин нуждаются в таком лечении. Второй ключевой вопрос – это правильный выбор лечения, принимая во внимание широкий спектр препаратов для МГТ, в том числе парентеральных, имеющийся в арсенале современного врача.
Цель исследования. Рассмотреть возможные пути снижения наиболее важных рисков МГТ, такие как венозная тромбоэмболия и рак молочной железы, при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном.
Материал и методы. Проведен обзор опубликованных после 2002 г. клинических и экспериментальных исследований надлежащего качества, касающихся безопасности МГТ с фокусом на трансдермальный эстрадиол и микронизированный прогестерон.
Результаты. Польза и риски МГТ значительно отличаются в зависимости от многих факторов, в том числе от выбора пути введения гормонов. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о более низком риске венозной тромбоэмболии и рака молочной железы при применении трансдермальных эстрогенов у женщин после гистерэктомии или в комбинации с микронизированным прогестероном у женщин с интактной маткой.
Заключение. Необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований для подтверждения нейтрального влияния трансдермального эстрадиола и перорального микронизированного прогестерона на главные риски МГТ.

Согласно современным рекомендациям, менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является золотым стандартом для лечения климактерических симптомов у женщин в пери- и постменопаузе [1, 2]. Неожиданные результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI), свидетельствующие о повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, ишемической болезни сердца (ИБС) и венозной тромбоэмболии (ВТЭ), привлекли внимание к более старшему возрасту участниц WHI (63 года в группе женщин, получавших комбинированное лечение, и 64 года на фоне монотерапии эстрогенами) по сравнению с возрастом участниц большинства наблюдательных исследований [2–4]. Была предложена «временная» гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей» для МГТ, отражающая благоприятный эффект эстрогенов при назначении в ранней постменопаузе (профилактика атеросклероза), поскольку в более отдаленные сроки при наличии атеросклеротических бляшек повышается риск атеротромбоза [5]. Эта гипотеза получила убедительное подтверждение при проведении ре-анализа данных WHI и ряда важных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) последних лет [6–8], показавших, что МГТ относительно безопасна у здоровых женщин, по крайней мере, в течение 5–7 лет, если была начата до возраста 60 лет и/или в течение 10 лет постменопаузы, когда большинство женщин получает эту терапию по поводу вазомоторных симптомов или других менопаузальных расстройств.

Большой резонанс получили также данные о повышении риска рака молочной железы в ходе WHI [2, 3]. Опубликование предварительных результатов этого исследования способствовало резкому снижению использования МГТ во всем мире. Однако сразу же многие эксперты высказали сомнение по поводу правомочности распространения негативных результатов WHI на все типы и режимы МГТ, поскольку использовался только один тип эстрогена (пероральный конъюгированный эквинный эстроген (КЭЭ) и только один прогестаген (медроксипрогестерона ацетат (МПА). В нескольких наблюдательных исследованиях сравнение двух пероральных эстрогенов − эстрадиола и КЭЭ выявило более высокий риск венозного тромбоза и, возможно, инфаркта миокарда на фоне приема последних [9]. Эти различия могут объясняться биологическими характеристиками КЭЭ, которые содержат смесь эстрогенов и их эфиров, преимущественно эстрона, эстрона сульфат и эквилина сульфата с недостаточно предсказуемым действием. Полученные данные позволяют предположить, что различные пероральные эстрогены могут быть связаны с разными уровнями сердечно-сосудистого риска. МПА нельзя отнести к прогестагенам, которые более всего подходят для включения в препараты для МГТ, вследствие его остаточного андрогенного и глюкокортикоидного влияния [10, 11]. Кроме того, в WHI использовался только один путь введения гормонов – пероральный путь, что можно отнести к важному ограничению этого исследования, принимая во внимание широкий выбор препаратов для МГТ, имеющийся в арсенале современного врача.

Стандартное маркирование гормональных препаратов предполагает, что все режимы терапии характеризуются сходными рисками. Этот вопрос подвергся углубленному изучению и гипотеза «эффекта класса» не получила подтверждения при рассмотрении многих доказательных данных. Переосмысление результатов WHI во многом способствовало повышению использования парентеральных форм гормонов, особенно трансдермальных эстрогенов (гелей и пластырей) и натурального прогестерона (перорально и интравагинально) [12, 13].

Баланс эффективности и безопасности МГТ

Трансдермальные эстрогены

Систематический обзор 9 двойных слепых РКИ показал высокую эффективность низкодозированных трансдермальных эстрогенов для лечения менопаузальных симптомов, являющихся главным показанием для этой терапии [14]. Это немаловажный факт, так как эстрогены оказывают на приливы дозозависимое влияние [15].

В WHI было показано, что пероральные эстрогены связаны с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), желчнокаменной болезни и, возможно, инсульта [2, 3, 6]. Согласно данным WHI, ВТЭ является наиболее распространенным неблагоприятным событием при использовании МГТ у женщин в возрасте 50–60 лет и «ответственна» примерно за половину таких клинических событий [6]. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов.

Микронизированный прогестерон

Прогестагены, используемые в составе МГТ, включают прогестерон и синтетические прогестагены или прогестины, которые могут отличаться по своим биологическим и клиническим эффектам [10, 11].

Безопасность в отношении эндометрия является ключевым вопросом, который всегда рассматривается при поступлении на рынок новых препаратов или предложении новых режимов терапии. Микронизированный прогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия, сопоставимую с другими прогестинами, особенно в случае ...

Юренева С.В.