Оптимизация тактики адъювантной химиотерапии больных раком ободочной кишки с учетом клинико-морфологических характеристик

Обоснование. Колоректальный рак (КРР) остается актуальной проблемой современной онкологии. С внедрением скрининга КРР чаще стали выявляться ранние стадии рака ободочной кишки (РОК) и, соответственно, назначаться адъювантная химиотерапия. Перед назначением адъювантной химиотерапии учитываются известные факторы негативного прогноза –
низкая степень дифференцировки, наличие лимфоваскулярной / периневральной инвазии, R+, операция в условиях кишечной непроходимости / перитонита, операция с неадекватным объемом лимфодиссекции (изучено менее 12 лимфоузлов, РЭА> 2,35 нг / мл после операции), но ни один из этих факторов не универсален. Интересно на данный момент изучение новых прогностических факторов и влияние их на безрецидивную выживаемость больных КРР.
Цель исследования: оптимизация адъювантного противоопухолевого лечения и увеличение безрецидивной выживаемости больных РОК путем анализа их клинико-морфологических характеристик.
Методы. В исследование включены 113 пациентов: 53 со II стадией рака ободочной кишки (группа А) и 60 с III стадией РОК (группа В). Медиана наблюдения за пациентами составила 60 месяцев. С момента наблюдения у пациентов в различные сроки выявлены отдаленные метастазы, в результате чего все пациенты групп А и Б были разделены на подгруппы. У пациентов подгруппы 1 каждой группы в течение 60 месяцев не было зарегистрировано появления отдаленных метастазов при использовании стандартных методик наблюдения; у пациентов подгруппы 2 зарегистрировано прогрессирование процесса в виде появления отдаленных метастазов. Далее оценивались клинические характеристики пациента (пол, возраст, локализация опухоли, характер проведенного хирургического лечения) и морфологические характеристики опухоли, для чего все гистологические блоки пациентов были дополнительно исследованы на экспрессию хемокиновых рецепторов CXCR4, CCR10, индекс пролиферации Ki-67, KRAS-мутацию.
Результаты. Медиана безрецидивного периода достоверно ниже в подгруппах пациентов с отдаленными метастазами (подгруппа 2), где выявлены дополнительные факторы негативного прогноза – высокая экспрессия хемокиновых рецепторов в опухолевой ткани CXCR4 и низкий уровень индекса пролиферации Ki-67.
Заключение. Оценка совокупности клинико-морфологических характеристик больных РОК поможет нам оптимизировать адъювантное лечение.

Обоснование

Колоректальный рак (КРР) считается актуальной проблемой современной онкологии. Заболеваемость раком ободочной кишки (РОК) с каждым годом растет как в нашей стране, так и в мире. За последние 10 лет в Российской Федерации численность контингента больных РОК на 10 тыс. населения в структуре онкологической заболеваемости выросла с 102,3 до 157,7 [1]. При оценке выявленных стадий все чаще стали диагностироваться ранние стадии РОК. Вероятнее всего, это связано с внедрением раннего скрининга КРР. Так, в 2009 г. на I–II стадиях выявлены 38,6% пациентов, в 2019 г. – 50%. Таким образом, все чаще пациентам стала назначаться адъювантная химиотерапия (АХТ). По имеющимся в настоящий момент стандартам, АХТ проводится всем пациентам с IIВ-, IIС- и III-стадиями РОК. Спорным остается вопрос при IIА-стадии РОК, т.к. при назначении АХТ у данной группы пациентов оцениваются прогностические факторы, не специфичные и не универсальные для всех пациентов с РОК. Так, сейчас клиницисты пользуются следующими известными прогностическими факторами: низкая степень дифференцировки, наличие лимфоваскулярной/периневральной инвазии, R+, операция в условиях кишечной непроходимости / перитонита, операция с неадекватным объемом лимфодиссекции – изучено менее 12 лимфоузлов, РЭА (раковый эмбриональный антиген) >2,35 нг/мл после операции. Отдельно рассматриваются пациенты с микросателлитной нестабильностью (MSI-H), т.к. течение заболевания у таких пациентов крайне благоприятно и не требует назначения АХТ [2]. Однако, несмотря на выявление ранних стадий заболевания, проведение комплексного лечения, часть пациентов быстро прогрессируют – в течение первых 2–3 лет, а некоторые находятся в длительной ремиссии. Данное наблюдение заставляет задуматься над тем, что известных в настоящий момент прогностических факторов недостаточно и, вероятнее всего, есть еще неизученные факторы, которые могут помочь нам в выборе тактики лечения пациентов с РОК. Так, известными предикторами течения заболевания при метастатическом КРР в настоящий момент являются мутации в генах RAS [4, 5], индекс пролиферации опухоли Ki-67 [3].

Но все чаще поиск дополнительных маркеров основывается на биологии опухолевого роста и изучении основных веществ, которые принимают непосредственное участие в метастазировании опухоли. Так, после выпуска в 2011 г. Д. Ханаханом и Р. Вайнбергом продолжения своей «исторической» статьи, в которой список обязательных характеристик опухолевых клеток пополнился новыми пунктами: адаптацией стромальных компонентов к потребностям опухолевого роста, воспалением (активацией провоспалительных генов и провоспалительных цитокинов) и ускользанием от иммунного надзора, особое внимание уделено цитокинам, а именно их подклассу – хемокинам [6], впервые изученным в 1977 г. [7].

Основным механизмом действия хемокинов является индуцирование хемотаксиса ряда клеток, также они участвуют в межклеточных взаимодействиях в иммунологическом ответе.

В настоящее время хемокины представлены в основном четырьмя большими семействами: СХС(а), СС(в), С(у) и СХ3С (8). Хемокины каждого из них взаимодействуют со своими поверхностными рецепторами – CXCR, CCR, CR, CX3CR [8]. Хемокиновый рецептор CXCR4 экспрессируется многими опухолями, ассоциируется с резким усилением ангиогенеза и более агрессивным течением опухолевого процесса [9, 10].

В нашем исследовании мы решили наряду с имеющимися факторами прогноза оценить влияние индекса пролиферации Ki-67, KRAS мутации и экспрессии хемокиновых рецепторов на безрецидивную выживаемость (БРВ) пациентов с РОК после радикального лечения и, таким образом, постараться выявить новые прогностические факторы, что крайне актуально в настоящее время.

Цель исследования: оптимизация адъювантного противоопухолевого лечения и увеличение БРВ у больных РОК путем анализа их клинико-морфологических характеристик.

Методы

В открытое проспективное нерандомизированное исследование в параллельных группах в период с 2010 по 2016 г. были включены 113 пациентов, у которых после проведенного радикального хирургического лечения верифицирована аденокарцинома ободочной кишки II (T4N0M0) или III стадии (T любое N1-2M0).

В зависимости от стадии заболевания все пациенты были разделены на 2 группы: группа А (53 пациента) – пациенты с выявленной II стадией заболевания (Dukes B), группа Б (60 пациентов) – пациенты с выявленной III стадией заболевания (Dukes C). Всем пациентам проведено лечение по имеющимся на тот момент стандартам (2010–2016). Так, пациентам группы А проведено только хирургическое лечение, пациентам группы В – комплексное лечение (хирургическое лечение+АХТ). АХТ проводилась пациентам группы В в течение 6 месяцев после хирургического лечения по стандартным схемам FOLFOX4 и De Gramont.

После проведенного лечения все пациенты находились под динамическим наблюдением и им выполнялись диагностические процедуры, согласно стандартам наблюдения пациентов, имевших РОК в течение 5 лет после хирургич...

А.К. Иванова, Р.В. Орлова, Г.А. Раскин, С.И. Кутукова