Опыт применения ERA-теста для диагностики рецептивности эндометрия в криопротоколах у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

Цель: Оценить эффективность персонализированного переноса эмбрионов с учетом результатов ERA-теста в криопротоколах у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ).
Материалы и методы: Проспективное исследование с участием 20 больных гистологически верифицированным НГЭ и 42 пациенток с трубным и/или мужским факторами бесплодия. Время оптимальной рецептивности эндометрия определялось с помощью ERA-теста. Проведена сравнительная оценка частоты смещения «окна имплантации» в двух группах и частоты наступления клинической беременности после проведения персонализированного переноса эмбриона с учетом результатов ERA-теста.
Результаты: Среди пациентов с верифицированным диагнозом НГЭ доля случаев смещения «окна имплантации» составила 55,0% по сравнению с 28,5% в группе контроля (p=0,01). После проведения персонализированного переноса эмбрионов с учетом индивидуального времени открытия «окна имплантации» частота наступления клинической беременности у больных с эндометриозом составила 63,2% и значимо не отличалась от данного показателя в группе контроля (69,4%).
Заключение: В связи с высокой частотой смещения «окна имплантации» у больных НГЭ проведение ERA-теста может быть рекомендовано в качестве стандартной практики подготовки к переносу эмбрионов в криопротоколе. Персонализированный перенос эмбрионов, согласно результатам ERA-теста, способствует повышению частоты наступления беременности в этой группе пациентов.

По данным многочисленных исследований, эндометриозом страдают около 5–10% женщин репродуктивного возраста [1, 2] и до 35–50% пациенток с бесплодием [3–6].

Патогенез снижения фертильности при эндометриозе включает такие компоненты, как развитие спаечного процесса, непосредственное повреждение яичниковой ткани формирующимися кистами, что приводит к снижению овариального резерва, негативному влиянию на качество ооцитов, и, соответственно, эмбрионов, а также нарушение рецептивности эндометрия.

Согласно отчету Российской ассоциации репродукции человека в среднем у больных с бесплодием, получавших лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в РФ в 2019 г., частота наступления беременности после проведения криопротокола составила 43,0% [7]. Высокая распространенность эндометриоза у пациенток с бесплодием заставляет искать новые подходы для повышения результативности работы с такими больными.

Более половины репродуктивных потерь связано с нарушениями в периимплантационном периоде. Имплантация, являясь уникальным биологическим феноменом, представляет собой критический этап репродуктивного процесса. Она возможна только в течение краткого периода времени, которое называется «окном имплантации». Считается, что нарушение рецептивности эндометрия в этот период или десинхронизация его взаимодействия с эмбрионом является причиной большинства случаев неэффективных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и других методов ВРТ [8–10].

В течение длительного времени предпринимались попытки оценить рецептивность эндометрия с помощью эхографических, морфологических, биохимических и/или иммунологических методов исследования [11–14]. Однако ни один из предложенных тестов не стал диагностически и прогностически значимым.

Как правило, рецептивное состояние эндометрия, предварительно подготовленного эстрогенами, достигается спустя 120 ч влияния на него экзогенного или эндогенного прогестерона.

В основе формирования рецептивного состояния эндометрия лежит изменение экспрессии генов под влиянием прогестерона, что приводит к комплексу морфологических и функциональных перестроек, характерных для «окна имплантации». Однако у больных эндометриозом эутопический эндометрий при нормальном гистологическом строении и отсутствии морфологических изменений отличается по своим функциональным свойствам от эндометрия здоровых женщин. Одними из патогенетических звеньев эндометриоз-ассоциированного бесплодия являются относительная локальная гиперпродукция эстрогенов и резистентность к прогестерону в результате эпигенетической регуляции активности генов [15]. Отсутствие закономерной реакции эутопического эндометрия на прогестерон может объясняться снижением количества прогестероновых В-рецепторов в эндометрии и отсутствием динамики соотношения изоформ А- и В- рецептора прогестерона, характерной для нормального менструального цикла (МЦ) у здоровых женщин, что показано в ряде исследований [15, 16]. При этом отмечено, что у женщин с более высоким содержанием рецепторов к прогестерону после проведения оперативного лечения по поводу эндометриоза наступает спонтанная беременность, в отличие от пациенток с низким количеством рецепторов [17]. Помимо изменений рецепторного аппарата эндометрия, при эндометриозе изменяется активность сигнальных молекул – IHH-COUPTFII-WNT4 прогестерон-индуцированного пути, который в норме регулирует пролиферацию и децидуализацию эндометрия, а также сигнального пути PGR-GATA2-SOX17. Фактор транскрипции GATA2 является модулятором активности 97,0% прогестерончувствительных генов, и в его отсутствие, несмотря на нормальный уровень прогестерона, активации транскрипции не происходит. Проведенные исследования показали, что при эндометриозе в эутопическом эндометрии подавляется активность GATA2 в результате метилирования, а эндометриоидные гетеротопии активно экспрессируют GATA6, приводящий эутопический эндометрий в прогестеронрезистентное состояние. Также отмечена связь между снижением концентрации FOXO1 и нарушениями механизма имплантации в связи с изменением уровня экспрессии генов, участвующих в активации клеточной инвазии, молекулярного транспорта, апоптоза, пути передачи сигналов β-катенина (CTNNB1) и прогестерона [18].

Комплекс вышеописанных механизмов может приводить к дисрегуляции рецептивности эндометрия на генетическом, эпигенетическом и молекулярном уровнях.

Результатом активного изучения геномики эндометрия стало создание метода оценки экспрессии генов в эндометрии в момент открытия «окна имплантации» – ERA-теста (Endometrial Receptivity Analysis), лаборатория Igenomix, Валенсия, Испания. В ходе проведения теста из фрагмента ткани эндометрия, полученной при пайпель-биопсии и помещенной затем в специальный раствор, выделяется РНК, далее с помощью метода NGS (Next Generation Sequencing, секвенирование нового поколения) оценивае...

Маева Н.Х., С.В. Хабаров С.В.